Хронична лимфоцитна левкемия (ХЛЛ) - симптоми, диагностика, терапия Жълт списък

Днес CLL се класифицира като неходжкинов лимфом. При този рак се променят зрели В-лимфоцити, които обикновено се намират в лимфните възли и тъкани.

Хронична лимфоцитна левкемия (ХЛЛ): общ преглед

определение

Днес CLL вече не се счита за левкемия, а като злокачествен лимфом (неходжкинов лимфом). При ХЛЛ зрелите В-лимфоцити, които обикновено се намират в лимфните възли и тъкани, се променят. Терминът левкемия в името идва от факта, че променените, нефункционални лимфоцити при пациенти с ХЛЛ обикновено се срещат и в кръвта. В хода на заболяването променените левкоцити се размножават неконтролирано и се натрупват главно в кръвта, костния мозък, лимфните възли, далака и черния дроб, като по този начин все повече нарушават нормалното кръвообразуване в костния мозък и здравите органи и тяхната функция.

Епидемиология

ХЛЛ е най-често срещаната левкемична болест в Централна Европа. 25% от всички левкемии могат да бъдат приписани на тази форма. Мъжете са засегнати почти два пъти по-често от жените. Болестта се среща предимно в напреднала възраст, като средната възраст при първоначална диагноза е около 73 години. Честотата в Германия е около 5 случая на 100 000 души на възраст между 40 и 50 и 30 случая на 100 000 души на възраст между 70 и 80 години. В Германия около 1000 мъже и 850 жени умират от ХЛЛ всяка година.

причини

Засега няма ясни доказателства, че ХЛЛ се причинява или насърчава от инфекциозна причина (напр. Вируси). Изследователите подозират, че хромозомните транслокации са спусъкът. Обикновено има няколко такива промени.

Рисковите фактори включват старост, органични разтворители и положителна фамилна анамнеза.

Патогенеза

Болестта се развива чрез размножаване на клонинги на зрели, малоклетъчни В-лимфоцити, които вече не са функционални.

При молекулярен генетичен анализ, използващ флуоресценция in situ хибридизация (FISH), изследователите откриват генетични промени в хромозомите при над 80% от пациентите, най-често делеция на хромозома 13 (del (13q)). Други промени включват делеции на хромозома 11 (del (11q)) и 17 (del (17p)), както и тризомия 12. Тези хромозомни промени корелират с клиничните находки и са независими предиктори за прогресирането на заболяването и оцеляването. Пациентите с del (17p) показват най-краткия интервал без лечение, а пациентите с del (13q) най-дълъг. Анализите на генома също доведоха до диференциация на клинично значими подгрупи с различни пътища за предаване на сигнала, които могат да се използват терапевтично.

Поради, наред с други неща, поради различните генетични промени, CLL показва много хетерогенни ходове на заболяването. Около половината от пациентите с ХЛЛ остават в Binet етап А и не се нуждаят от никаква терапия за цял живот. ХЛЛ обаче може да поеме и бързо прогресиращ, агресивен ход на заболяването.

Симптоми

Около 20% от пациентите са безсимптомни. Няма характерен водещ симптом. Кръвната лимфоцитоза (моноклонална В лимфоцитоза [MBL]) често се открива случайно като част от рутинен преглед. Ранните симптоми на ХЛЛ са:

Намаляване на производителността
B симптоми (треска, нощно изпотяване, загуба на тегло)
Безболезнено подуване на лимфните възли (по-късно при 50% от пациентите).

Симптомите в по-нататъшния ход на заболяването са:

Кожни симптоми (30% от случаите) като сърбеж, екзема, точковидно кървене, възлови инфилтрати и папули, бледа кожа и лигавици
Херпесна инфекция (херпес зостер/херпес симплекс), микози
Спленомегалия (чувство на натиск в горната лява част на корема)
Хепатомегалия с портална лимфоцитна инфилтрация
Паротидно подуване и засягане на слъзната жлеза (синдром на Mikulicz)
висок дял на зрелите лимфоцити в костния мозък
Синдром на дефицит на антитела поради изместване на В клетките
Автоимунна тромбоцитопения и автоимунна хемолитична анемия (синдром на Evans) (50% от пациентите)
повишен IgM
повишени нива на тимидин киназа и β2-микроглобулин.

Диагноза

Показанието за първоначална диагноза възниква от клиничното, медицинското лабораторно или подозрението за образна диагностика на ХЛЛ, злокачествен лимфом или друга хематологична неоплазия. В случай на персистираща лимфоцитоза (> 50% от левкоцитите или> 5 G/l) и/или лимфаденопатия и/или спленомегалия и/или автоимунна цитопения, които не могат да бъдат обяснени по друг начин, трябва да се направи CLL диагноза.

При първоначалната диагноза на ХЛЛ се използват следните процедури за изследване:

анамнес
Физикален преглед с пълно изследване на състоянието на периферните лимфни възли и оценка на размера на черния дроб и далака
машинна кръвна картина (най-малко хемоглобин, брой левкоцити, брой тромбоцити)
микроскопска диференциална кръвна картина
Имунофенотипиране на периферна кръв
Клинична химия
директен антиглобулинов тест
Сонография на корема
Рентгенова или компютърна томография на гръдния кош (CT)/ядрено-магнитен резонанс (MRI)
цитологично и/или хистологично изследване на костния мозък или лимфните възли
Изследване на цито- и молекулярно-генетични характеристики или серумни маркери.

Диагнозата на ХЛЛ се основава на следните критерии от Международния семинар по ХЛЛ (IWCLL) 2018:

Откриване на най-малко 5000 клонални В-лимфоцити на μl в периферната кръв за поне 3 месеца. Под тази стойност може да се определи MBL, ако няма симптоми (симптоми на В, лимфаденопатия, хепатомегалия, спленомегалия, цитопения и др.)
Преобладаване на малки, морфологично зрели лимфоцити при цитологичното изследване на кръвната цитонамазка
Коекспресия на В-клетъчните антигени CD19, CD20 и CD23 с Т-клетъчния антиген CD5 при мултипараметрично имунофенотипиране. Относително слабата експресия на повърхностния имуноглобулин, CD20 и CD79b също е характерна. Моноклоналността на клетките може да бъде демонстрирана чрез ограничаване на леката верига (Igκ или Igλ), за предпочитане чрез двойно маркиране на CD19/Igκ или CD19/Igλ.

Постановка
След като диагнозата CLL е потвърдена, клиничното стадиране трябва да се извърши според Binet или Rai. В Европа се използва основно системата Binet, показана по-долу:

терапия

CLL все още не се лекува с конвенционална химиотерапия, базирани на антитела терапии или лечение със специфични инхибитори, но подобрение на симптомите и оцеляване в продължение на много години може да се постигне при повечето пациенти. Единственият лечебен вариант е алогенна трансплантация на стволови клетки.

Терапията зависи от стадия на заболяването. В случай на ранен стадий на заболяването (Binet етап A или B, Rai етап 0, I или II), терапията по принцип все още не се провежда, но първо се наблюдава внимателно хода („бди и изчакай“). Според сегашното състояние на знанията, започването на терапия рано за асимптоматични пациенти не удължава преживяемостта. Лечения като: Б. с въпросните антибиотици, антимикотици, имуноглобулини или тромбоцитни концентрати.

Ако вече има подуване на лимфните възли, усложненията (като тежка анемия или тромбоцитопения, В-симптоми) се лекуват с комбинация от химиотерапевтични средства и моноклонални антитела (напр. Ритуксимаб). Терапевтичните режими, които се използват за лечение на ХЛЛ, включват:

Схема на пъпки (хлорамбуцил/преднизолон)
FCR схема (флударабин/циклофосфамид/ритуксимаб)
PCR схема (пентостатин/циклофосфамид/ритуксимаб)
BR схема (бендамустин/ритуксимаб).

Хемоимунотерапията трябва да се предпочита пред по-старите, "чисти" химиотерапевтични схеми като CHOP схемата (циклофосфамид/хидроксидауномицин, хидроксидаунорубицин/винкристин като онковин/преднизон, преднизолон).

Ако системната терапия не е достатъчно успешна, като палиативна мярка може да се използва локално лъчелечение на големи лимфни възли. Все по-често се използват насочени инхибитори, които се намесват в предаването на сигнала на В-клетъчния рецептор или регулирането на програмирана клетъчна смърт.

С бързото разработване на нови диагностични процедури, лекарства и схеми на лечение, препоръчителната терапия се променя бързо. На пациентите трябва да се предложи участие в подходящо клинично проучване.

Терапия от първа линия

Изборът на терапия зависи от коморбидността на пациента, генетичния фон и бъбречната функция. Комбинацията от химиотерапевтичните агенти флударабин и циклофосфамид с антитялото ритуксимаб се препоръчва като терапия от първа линия за пациенти в добро общо физическо състояние с малко придружаващи заболявания („припадък“). Алтернатива на това е комбинацията от бендамустин с ритуксимаб. По-малко интензивни хемоимунотерапии, състоящи се от хлорамбуцил или бендамустин в комбинация с антитялото ритуксимаб, се препоръчват при пациенти с намалено общо състояние, повишена коморбидност и/или нарушена бъбречна функция ("негодни"). Това може да бъде заменено с по-нови антитела с по-добър отговор, офатумумаб или обинутузумаб, които подобно на ритуксимаб разпознават целевата молекула CD20. За пациенти в лошо общо състояние на първо място е поддържащата терапия.

Пациентите с мутация на del (17p)/TP 53 трябва, ако е възможно, да участват в клинични проучвания или да им бъде предложена терапия с инхибитора на Btk киназа ибрутиниб. На пациенти, които не са подходящи за ибрутиниб, може алтернативно да се предложи терапия с иделализиб и ритуксимаб или венетоклакс.

Терапия на рецидив и рефрактерна болест

Ситуация с рецидивиращо заболяване съществува, когато признаци на прогресиращо заболяване се появят след пълна или частична ремисия (CR, PR) в продължение на поне шест месеца след края на терапията. Съществува рефрактерна болестна ситуация, ако заболяването се прояви прогресивно в рамките на шест месеца след края на антилевкемичната терапия или липсва отговор на терапията по отношение на частична или пълна ремисия.

Също така терапията от втора линия, т.е. H. Терапията за пациенти с рецидив след първоначална терапия зависи от състоянието на пациента и генетичния му произход. Ако е минала повече от една година между първичното заболяване и рецидива след края на химиотерапията или повече от две години след края на химиоимунотерапията, терапията от първа линия може да се повтори.

Като алтернатива на хемоимунотерапията, терапията с нови вещества, напр. Б. инхибиторът на тирозин киназата на Bruton ибрутиниб или комбинация от инхибитора на PI3 киназа иделализиб с ритуксимаб или офатумумаб или с друго ново вещество z. Б. Венетоклакс трябва да се има предвид.

Слабите пациенти трябва да получават поддържаща терапия. Други цитостатици също могат да се използват при терапия от втора линия. В идеалния случай лечението трябва да се извършва като част от клинично изпитване.

Използваните лекарства, които вече са одобрени или все още се разработват, са:

Акалабрутиниб
Алемтузумаб
Бендамустин
Хлорамбуцил
Цирмутузумаб
Циклофосфамид
Дувелисиб
Флударабин
HyQvia
Ибрутиниб
Иделалисиб
Обинутузумаб
Офатумумаб
Ритуксимаб
Ублитуксимаб
Венетоклакс.

Трансплантация на стволови клетки

Алогенна трансплантация на стволови клетки трябва да се има предвид при курсове на рефрактерни болести с генетично дефинирана високорискова CLL болест.
Въпреки това, алогенните стратегии за трансплантация при ХЛЛ са свързани с висок риск от усложнения и са подходящи само за определени пациенти.

Поддържаща терапия

При поддържаща терапия може да се използва следното:

Профилактично интравенозно приложение на имуноглобулин при избрани пациенти с ХЛЛ с предишни животозастрашаващи бактериални инфекции и стойност на IgG в серума под 3 g/l
индивидуално адаптирана, редовна физическа подготовка
Балансирана диета (витамини и микроелементи, аминокиселини, мастни киселини и вторични растителни вещества) според физиологичните нужди и, ако е възможно, чрез естествена, балансирана диета
Компенсация за известни недостатъци (напр. Дефицит на витамин D), хранителни съвети и, в случай на недостатъчен прием през устата, добавки (пиене на храна, прах, съдържащ протеини или въглехидрати)
Записване на терапията и свързаните с болестта симптоми и идентифициране на решения
Ако е необходимо, психосоциални или психоонкологични, както и гериатрични съвети и подкрепа
ако е необходимо, палиативни грижи.

Терапия в клинични изпитвания

Лечението на хронична лимфна левкемия се доразвива и усъвършенства предимно с помощта на проучвания за оптимизация на клиничната терапия. Следователно всички пациенти с ХЛЛ трябва да бъдат лекувани в такива проучвания. Германската изследователска група за CLL (DCLLSG) провежда клинични проучвания в областта на CLL.

прогноза

ХЛЛ има относително добра прогноза поради появата си в напреднала възраст и често бавния си ход. Средната преживяемост преди хемоимунотерапията и целевите лекарства е:

> 10 години в Binet етап А.
приблизително 5 години в Binet етап B
2-3 години в Binet етап C.

На етапи В и С сега се използват хемоимунотерапия и целеви лекарства.

5-годишният относителен процент на преживяемост, който отчита смъртността сред общата популация, е 82,6% за жените и 82,4% за мъжете.

Поради биологично-молекулярната хетерогенност на ХЛЛ, в отделните клинични етапи се наблюдават ясно различни клинични течения. Досега са идентифицирани голям брой прогностични фактори, които разграничават пациентите с ХЛЛ с прогностично благоприятно и неблагоприятно прогресиране на заболяването.

За да се оцени по-добре прогнозата преди започване на терапия от първа линия, може да се определи така нареченият CLL-IPI (Международен прогностичен индекс). По-високата стойност на точките показва по-висок риск или по-ниска 5-годишна вероятност за оцеляване.

Рисков фактор	Израз	Точкова стойност
TP53 статус	Изтрити или мутирали	4-ти
Състояние на мутация на IGHV	немутиран	2
Серумен β2 микроглобулин	> 3,5 mg/dl	2
Клиничен етап	Rai I-IV или Binet B-C	1
Възраст	> 65 години	1

Трансформацията на ХЛЛ по Рихтер се характеризира с бързо прогресиране на заболяването с агресивен ход.

профилактика

Няма данни за ефективни превантивни мерки.

Съвети

Трансформация на Рихтер

Трансформацията на Рихтер (RT, синдром на Рихтер) е хистологичната трансформация на CLL в дифузен ширококлетъчен В-клетъчен лимфом (DLBCL), клинично характеризиран с бързо прогресиране на заболяването с агресивен ход.

Пациентите показват системни (В) симптоми и бързо влошаване на общото им състояние. Основната находка е бързото разширяване на възлова или екстранодална туморна проява, често като удвояване на най-голямата лезия в рамките на три месеца.

Диагнозата трябва да се потвърди хистологично въз основа на биопсия на лимфен възел или друг засегнат орган. Може да се използва и аспирация на костен мозък, компютърна томография или PET-CT.

Стратегията за терапия се основава на тази за агресивни В-клетъчни неходжкинови лимфоми. Алогенна трансплантация на стволови клетки се препоръчва за допустими пациенти. Други налични варианти са химиотерапия с високи дози с автоложна трансплантация на стволови клетки и използване на насочени инхибитори, следващи поколения антитела CD20 или подходи, базирани на имунни клетки, включително тяхната комбинация с химиотерапия.

Автоимунна цитопения

Автоимунната хемолитична анемия (AIHA) и имунната тромбоцитопения (ITP) са често срещани симптоми, свързани с ХЛЛ. Могат да се използват следните активни съставки:

Преднизолон
Поливалентен имуноглобулин
Ритуксимаб
Циклоспорин
MMF
Азатиоприн
Циклофосфамид
Алемтузумаб
RCD
RCVP
R-CHOP.