ХИВ резистентност към антиретровирусни средства - последици за страните с ниски доходи

Флорънс Дуала-Бел, Дан Търнър, Хюг Лоемба, Марко Петрела, Блума Бренер и Марк А. Уайнбърг *

средства

Център за СПИН на Университета Макгил, Институт за медицински изследвания Лейди Дейвис, еврейска болница „Сър Мортимър Б. Дейвис“, 3755 Côte Sainte-Catherine Road, Монреал, Квебек, H3T 1E2

Появата и предаването на резистентни щамове на вируса на човешката имунна недостатъчност (ХИВ), които водят до значителна загуба на ефективността на анти-ХИВ лечението, в момента се очертава като проблем на общественото здраве в по-голямата част от Юга. Във връзка с това има спешна необходимост достъпът до антиретровирусни средства в страните с ниски доходи да бъде придружен от създаването на регионални и национални програми, насочени към подобряване на придържането на пациентите към терапията, за да се ограничи развитието на резистентност. Качеството на здравните системи, епидемиологичните особености на ХИВ/СПИН, както и ограниченият избор в обхвата на наличните лекарства задължават южните страни да определят най-добрата първоначална терапевтична комбинация.

Резистентността към ХИВ към лекарства е свързана с неуспех на лечението в западните страни, но извлечените уроци могат да бъдат полезни при оптимизирането на високоактивно антиретровирусно лечение (HAART) в условия на бедни ресурси. Необходимо е да се подобри достъпът до HAART в такива региони, но трябва бързо да се приложат подходящи стратегии, като адаптирани програми за улесняване на придържането към терапията, рационално използване на мониторинг на генотипична лекарствена резистентност в специфични ситуации и използване на алтернативни режими на лечение. Влиянието на генетичното разнообразие на ХИВ също трябва да се има предвид при управлението на резистентност към лекарства.

Поява на ХИВ резистентност към антиретровирусни лекарства

Понастоящем в клинична употреба се използват три основни групи АРВ, разработени на базата на геномните последователности на HIV-1 подтип В обратна транскриптаза (TI) и протеаза (PR) [5]. Това са нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (NRTI), ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (NNRTI) и протеазни инхибитори (PI). NRTI, които се конкурират с естествените нуклеозиди, предотвратяват удължаването на ДНК веригата [6, 7]. NNRTI действат като неконкурентни антагонисти чрез свързване към хидрофобна област, съседна на каталитичния сайт на TI [8, 9]. PI са мощни антиретровирусни лекарства, които инхибират протеолитичната активност на RA, като се прикрепят към нейния активен сайт [10].

Резистентността към ARVs значително намалява ефективността и продължителността на антиретровирусната терапия [5, 11, 12]. Устойчивостта на ARVs е резултат от натрупването на специфични мутации в ХИВ гени, които кодират TI и RA (за преглед, вижте [13]) 1. Появата на тези мутации дава на мутантните вируси селективно предимство пред дивите ХИВ щамове (немутирали вирусни щамове). Широкомащабното използване на HAART е позволило да се подобри оцеляването на заразените лица чрез намаляване на вирусната репликация и чрез забавяне на появата на резистентни щамове, за разлика от моно- или битерапиите, чието въздействие върху бързото възникване на устойчивост на мутации компрометира ефективността на последващите HAART [12, 14, 15]. Въпреки че HAARTs водят до значително намаляване на вирусното натоварване при лекувани пациенти, появата на мутации на резистентност не е изключена [16].

Понастоящем се използват два метода за оценка на резистентността на ХИВ към различни лекарства. Това са фенотипни и генотипични тестове [17]. Фенотипният тест се основава на определяне на концентрацията на активен продукт, необходима за инхибиране на вирусната репликация с 50% или 90%. Фенотипната резистентност се измерва чрез сравняване на стойността на инхибиторната концентрация (IC) на тестваните вирусни изолати с тази на изолатите от див щам. По този начин високата стойност на IC отразява загубата на чувствителност на вируса спрямо определен антиретровирусен агент [18].

Генотипното тестване се основава на анализ на последователността на гена RA и TI. Генотипната резистентност отразява наличието на мутации, които причиняват фенотипна или клинична резистентност [19]. Обикновено има връзка между броя на мутациите, свързани с резистентност към различни лекарства и повишената IC50. Устойчивостта на ARV зависи от наличието на големи или малки мутации. Основна мутация е тази, чието единствено присъствие предизвиква високо ниво на резистентност към дадено ARV. В случай на незначителни мутации е необходимо натрупването на няколко вторични замествания, за да се наблюдава фенотип с висока устойчивост.

Антиретровирусна терапия

Последният доклад на UNAIDS/СЗО за състоянието на епидемията от СПИН в света разкрива, че достъпът до антиретровирусно лечение в страните с ниски доходи остава до голяма степен недостатъчен [20]. Поради много високата им цена, употребата на АРВ-препарати отдавна е запазена за богатите страни. Опустошението на пандемията на ХИВ/СПИН в страните с ниски доходи предизвика неотдавнашни инициативи на ООН за намаляване на разходите за наркотици. За да се извлече максимална полза от подобни инициативи, трябва да се вземат терапевтични мерки от южните страни, като се вземат предвид особеностите на бушуващата в тези страни епидемия от ХИВ/СПИН.

Последните препоръки на Световната здравна организация (СЗО) към страните с ниски доходи за започване на антиретровирусна програма за лечение [21] включват, наред с други, съвети за пациенти и здравни специалисти, финансови съображения, информация за употребата на АРВ-препарати, установяване на скрининг лаборатории, мониторинг на резистентност, доставка и разпределение на АРВ и разумен избор на терапевтичен режим. В този доклад СЗО препоръчва оптимизиране на антиретровирусната терапия в южните страни, постигнато чрез комбинацията от поне три мощни АРВ.