Hipolipemiante V.ppt

Текст на Hipolipemiante V.ppt

Исхемична болест на сърцето - причината за 50% от общата смъртност - свързана с повишаването на плазмения холестерол и/или липопротеини

загуба тегло

Дислипидемия - хиперхолестеролемия и намалена серумна концентрация на HDL липопротеини - основни рискови фактори за атерогенен процес - многофакторни заболявания - генетични и екологични фактори (затлъстяване, заседнал начин на живот, диета с високо съдържание на наситени мазнини и холестерол).

Динамика на еволюцията на атеросклерозата Ендотелна функция Фаза I: Иницииране Фаза II: Прогресия Фаза III: Усложнения Stary HC et al. Тираж 1995; 92: 1355-1374.

Предефиниране на концепцията за сърдечно-съдови заболявания ФАКТОРИ НА РИСКА ДОРИ МИМБИДЕГЕТИЧНИ HTAHcholSn. Metab.FumatDisf. Ендот. АтеросклерозаICCIMAAVCДъна под.

Сърдечно-съдов континуум, адаптиран след Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. 1991

Атеросклероза - уникално заболяване. множество цели Ендотелна клетка Възпаление Плочка Гладка слуз Макрофаги Холестерол

Липопротеините - синтезирани в чревната лигавица и черния дроб - важна роля при транспортирането на мазнини до тъкани, образувани от хидрофобно ядро ​​(естери на холестерол и триглицериди), покрити с мономолекулен слой от холестерол и фосфолипиди, на повърхността - специфични протеини (аполипопротеини) четири класа основни липопротеини HDL (липопротеини с висока плътност) LDL (липопротеини с ниска плътност) VLDL (липопротеини с много ниска плътност) хиломикрони

Метаболизмът на липопротеините - две основни: патогенът на екзогенните липиди, отговорен за усвояването и разпределението на мазнините по ендогенния път

Екзогенни липиди - диета - 80-100 g TG, 4-6 g фосфолипиди и 0,5 g холестерол - чревна абсорбция - естерификация под действието на acylCoA- ацилтрансфераза (ACAT) - вграждане в хиломикрони.

- обемни частици (500 nm) - богати на триглицериди и холестерол - съдържат апопротеини apoB-48, apoE и apoCII - хидролизата на хиломикроните в краищата и мастната тъкан под действието на липопротеинова липаза се извършва в съдовите епителни клетки, изискват присъствието на апопротеин и апоС-II абсолютно.

Липса или промяна на липопротеин-липазната функция или апоС-II - тежка хипертриглицеридемия и поява на панкреатит в детска възраст (хиломикронемичен синдром). - Повишена концентрация на хиломикрони - намалени диетични сандъци с хиломикрони - бързо улавяне от черния дроб чрез фиксиране на специфични рецептори, разпознаващи апопротеини Е и В-48

- Холестеролът, освободен в хепатоцитите и може да се съхранява, окислява се в жлъчни киселини, екскретирани в непроменена жлъчка. холестеролът навлиза във вътрешната верига

- Функционални изменения на апопротеини тип III хиперлипопротеинемия - апопротеин A-I (апоА-I) и фосфолипиди - отстранени от повърхността на хиломикроните и оставащи в плазмата - предшественици за синтеза на HDL-C.

2. VLDL пребеталипопротеини - произведени в черния дроб - сферични частици с големи размери (40-100 nm) - съдържат предимно триглицериди - чрез хидролиза - водят до по-малки частици LDL беталипопротеини (естерифициран холестерол и апопротеини В). - хидролизиран в капилярното легло - VLDL остатъци, които остават - IDL - IDL - T1/2 къси, могат да се развият в 2 посоки, уловени от черния дроб чрез LRP рецептори, трансформирани в LDL под действието на липопротеин липаза

LDL-Cdin катаболизъм IDL - плазма T1/2 - 1-2 дни - източник на холестерол за клетъчни мембрани и стероиден синтез - поети от клетките чрез ендоцитоза чрез рецептори за апопротеин В-100 - апопротеин В-100абсен или полиморфизъм - (фамилна хиперхолестеролемия)

4. HDL (липопротеини с висока плътност)

- -малки липопротеини - образувани в черния дроб или разградени от хиломикрони - холестерол и апопротеини AI и AII - Апопротеин AI - най-точният индекс за риска от коронарна болест на сърцето - защитна роля срещу коронарна болест на сърцето - HDL - обратен транспорт на холестерола - противовъзпалително, антиоксидант, антиагрегант, антикоагулант и профибринолитик. - HDL холестеролът може да бъде прехвърлен в LDL и VLDL

наследствени първични, произтичащи от моногенни дефекти или от взаимодействието между генетични и екологични фактори (многофакторни заболявания) вторични - метаболитни заболявания (диабет, алкохолизъм, хипотиреоидизъм, първична билиарна цироза)

Тип I. ХИПЕРХИЛОМИКРОНЕМИЯ

- изразена хиперхиломикронемия - повишени триглицериди - дефицит на липопротеин липаза или аполипопротеин CII (рядко) - не е свързано с увеличаване на заболеваемостта поради коронарна болест на сърцето - лечение: - липолипидна диета - няма налично лекарство е ефективно

Тип II а. СЕМЕЙНА ХИПЕРХОЛЕСТЕРОЛЕМИЯ

- повишава LDL, нормалната VLDL - блокира разграждането на LDL - повишава серумния холестерол, нормалните триглицериди - причинени от намалено не. на нормални рецептори за LDL - поява на исхемична болест на сърцето - много ускорено - лечение: диета с нисък холестерол и наситени мазнини хетерозиготни: холестирамин или холестипол и/или хомозиготни статини: горното + ниацин

Тип II б. СМЕШЕНА ФИМИАЛНА ХИПЕРЛИПИДЕМИЯ - подобно на тип II a - VLDL - значително повишена, с повишени триглицериди и холестерол. - причинени от свръхпроизводство на VLDL от черния дроб - относително често - Лечение: ограничаване на холестерола, наситените мазнини и алкохола. медикаментозна терапия, подобна на атетерозиготност тип II - ниацин

Тип III. ДЪЛБОЧНА ПРОТЕИНЕМИЯ НА СЕМЕЙСТВОТО

Повишените серумни концентрации на IDL с повишени триглицериди и холестерол причиняват: свръхпроизводство на IDL, недостатъчно използване (мутант аполипопротеин Е) ксантоми, исхемична болест на сърцето и периферни съдови заболявания в средна възраст Лечение: загуба на тегло, диета с ограничен холестерол, алкохол или алкохол клофибрат или статини.

Тип IV. СЕМЕЙНА ХИПЕРТРИГЛИЦЕРИДЕМИЯ

- Високите VLDL, LDL са нормални или ниски - нормален или висок холестерол и подчертано високи триглицериди - Причина: свръхпродукция и/или намалено елиминиране на серумните VLDL - Относително често заболяване с малко клинични прояви: ускорена исхемична болест на сърцето, затлъстяване, диабет, хиперурикемия. - възниква при пациенти под естрогенна терапия, алкохолици или в триместър на бременността. III - Лечение: загуба на тегло, диета с ограничено съдържание на калории и липиди, намаляване на консумацията на алкохол: ниацин и/или гемфиброзил или статини

Тип V СМЕШЕНА СЕМЕЙНА ХИПЕРТРИГЛИЦЕРИДЕМИЯ

- Повишен серумен VLDL, повишени хиломикрони, нормален/нисък LDL - повишен серумен холестерол и много високи триглицериди - Причина: повишено производство или нисък клирънс на VLDL и хиломикрони (генетични) - често при възрастни със затлъстяване и/или диабетици - Лечение: значителна загуба на тегло с протеини, ниско съдържание на мазнини, въглехидрати под контрол, без алкохолни медикаменти: ниацин, клофибрат и/или гемфиброзил или статини

Основните причини за вторични хиперлипидемии Болест1. Захарен диабет2. Нефротичен синдром Алкохолизъм4. Орална контрацепция Хипотиреоидизъм6. Излишък от глюкокортикоиди Билиарна цироза, обструктивно чернодробно заболяване ДислипидемияTG> Холестерол: HDL-C CT> ХолестеролTG> ХолестеролTG> ХолестеролКолестерол> TGTG> ХолестеролКолестерол> TG

ХИПЕРЛИПИДЕМИЯ И АТЕРОСКЛЕРОЗА

Топ рискови фактори за исхемична болест на сърцето Високо повишен LDL-C Ниско пушене HDL-C

МЕХАНИЗМИ: намаляване на производството на липопротеини, които свързват холестерола и триглицеридите в тъканта, увеличават метаболизма на липопротеините в плазмата, увеличават елиминирането на холестерола от тялото

- при монотерапия или комбинирана терапия - трябва да се придружава от диета (с ниско съдържание на калории, ниско съдържание на холестерол и наситени мазнини) - ограничаване на удължаването на коронарната атероматозна плака и възможна регресия на вече съществуващи лезии

ИНХИБИТОРИ ЗА НАМАЛЕНИЕ НА HMG-COA. статини

- най-ефективен и най-добре поносим - изолиран от гъбички, Penicillum citrinum - Първият статин, използван терапевтично, е ловастатин

Механизъм на действие - намалява синтеза на холестерол чрез инхибиране на хидроксиметил глутарил Co A редуктаза Инхибиране на чернодробния синтез de novo холестерол намаляване на вътреклетъчните резерви на холестерола в крайна сметка - намаляване на холестерола в плазмата

ЕФЕКТИ НА СТАТИНИТЕ НА ЛИПИДНИТЕ ПАРАМЕТРИ

За LDL-C: - намаление с 25% - 45%, в зависимост от използвания статин и дозата - Максимален ефект след 10 дни - Благоприятен ефект - при всички пациенти с повишен LDL-C (с изключение на пациенти с фамилна хиперхолестеролемия хомозиготна форма.

б) При триглицериди над 250 mg% - ефективно намалени със статини (35-45%). по-малко от 250 mg% - 20-25% намаление, в зависимост от използваната доза и статина.

в) На HDL-CHDL-C в нормални граници - увеличава HDL-C с 5-10%. Нисък HDL-C - по-нисък растеж

г) Други ефекти на статините - Повишен синтез на азотен оксид на ендотелните клетки и подобряване на ендотелната дисфункция Противовъзпалителен ефект: намалява плазмената концентрация на С-реактивен протеин Антиоксидантен ефект: намалява податливостта на липопротеините към окисляване - Инхибира агрегацията на тромбоцитите

- бионаличност - променлива 5-30% - обширен метаболизъм при първото преминаване през черния дроб - ловастатин и симвастатин - пролекарства, активирани след първия чернодробен пасаж - чернодробен метаболизъм, някои раждат активен метаболизъм - високо свързване с албумин - T1/2 е 1 -4 часа, по-дълго с аторвастатин (20 часа). - преобладаващо елиминиране чрез изпражнения - взаимодейства с лекарства, инхибиращи ензима.

Всички видове хиперлипидемия с хиперхолестеролемия, с изключение на фамилна хиперхолестеролемия - Избор на статини - в зависимост от съотношението цена/ефективност. - Лечението трябва да продължи през целия живот.

Мониторинг на лечението: - ASAT и ALAT трансаминази веднъж на 3-6 месеца - Pravastatin - при деца над 8 години с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия - Ефектите на статините при бременни жени не са известни

1. Хепатотоксичност: - повишаване на серумните трансаминази 1-3 пъти; - рядко (1-3%), Тежка чернодробна недостатъчност много рядко

2. Миопатия: - възниква рядко (0,17% от пациентите). - Проявява се чрез: интензивна мускулна болка, псевдогрипен синдром, мускулна слабост, умора, с прогресивна еволюция. - Настъпват миоглобинурия, бъбречна недостатъчност и дори смърт. - Фаворизиращи фактори -: напреднала възраст, чернодробна и бъбречна недостатъчност, системни заболявания, особено диабет, хипотиреоидизъм, ниско тегло.

- В случай на комбинирана терапия с фибри, статини - прилагани в малки дози, 25% от обичайната доза при еднократно приложение! - липса на отговор или резистентност към лечение със статини n (8-10%) от случаите

Противопоказания за бременност (прекратена 6 месеца преди бременността)

Лекарствени взаимодействия - влакна, особено гемфиброзил (38%), циклоспорин, дигоксин, варфарин, макролиди, метронидазол - могат да повлияят на метаболизма на статините, да увеличат риска от миопатия

LOVASTATINA (Mevacor, Holetar, Medostatin) cpr. 20, 40 mg - пролекарство - начална доза - 20 mg, увеличена на всеки 3-6 седмици до 80 mg/ден - ефикасност - по-добре, ако дозата е разделена на 2 дози от 40 mg. хетерозиготна форма на първична холестеролемия (IIa) като допълнение към диетата; множествена хиперлипопротеинемия

СИМВАСТАТИН (Mivastin, Zocor, Vasilip) - Compr. 5, 10, 20 и 40 mg филми.

- подобен на ловастатин - Начална доза - 20 mg/ден преди лягане, ако LDL-C не е твърде висока - при започване с 40 mg се създава до максимум 80 mg/ден. - при пациенти, приемащи ниацин или фибри, не надвишава 20 mg/ден

PRAVASTATIN (Lipostat) cpr. 10, 20 и 40 mg - Започнете с 20 mg/ден, максимум 80 mg/ден вечер FLUVASTATIN (Lescol) капс. 20 и 40 mg, cpr. забавяне. 80 mg - 20 mg първоначално, максимум 80 mg/ден вечер ATORVASTATIN (Sortis) cpr. 10, 20, 40 и 80 mg филм - дълъг T1/2 - може да се прилага по всяко време на деня - Първоначално - 10 mg/ден, максимум 80 mg/ден - най-високата ефективност при понижаване на LDL-C, намалява най-много много TG.ROSUVASTATIN (Crestor) cpr. филм. 10, 20 и 40 mg - дълъг T1/2 - могат да се прилагат по всяко време на деня - 5 -10 mg/ден. "Трябва да внимавате."

Статините + фибри са много ефективни, особено при пациенти с високи концентрации на LDL-C и хипертриглицеридемия. Най-широко използваният фибрат в комбинация със статини е фенофибратът. 2. Статини + йонообменни бъбреци - Увеличете с 20-30% максималния ефект от намаляване на LDL-C 3. Статини + Ниацин - Увеличава ефекта от намаляване на нивото на LDL-C, но също така и честотата на миопатия.

- водоразтворим витамин В комплекс, активна форма никотинамид-аденин-динуклеотид - причинява намаляване на всички серумни липиди - Липидопонижаващ ефект - при по-високи дози от необходимите за валидиране на витаминния ефект. LDL липопротеини - намаляване с 20-30%, макс. след 3-6 седмици TG - намалява с 35-45% HDL холестеролът се увеличава с 30-40% - облекчава съдовата ендотелна дисфункция, свързана с хиперхолестеролемия и атеросклероза. - клинично ограничена употреба поради странични ефекти

МЕХАНИЗЪМ НА ДЕЙСТВИЕ - при високи дози (g) силно инхибира липолизата в мастната тъкан - понижава триглицеридите и холестерола (LDL, VLDL)

ФАРМАКОКИНЕТИКА - напълно се абсорбира от храносмилателния тракт - T1/2 е 1 час - 3 дневни дози - Той се превръща в никотинамид, който е включен в кофактора (NAD +) никотинамид-аденил-динуклеотид. - Елиминиране - бъбречно под формата на никотинурова киселина или в непроменена форма при високи дози.

ПОКАЗАНИЯ Лечение на хиперлипидемии от тип IIb и IV (увеличава LDL и VLDL) Тежки хиперхолестеролемии в комбинация с други понижаващи липидите повишаване на HDL на тромбоцитите Дози: 2-6 g/ден в 3 дози

ПРЕПАРАТИ: никотинова киселина cpr. 100 mg Acipimox (Olbetam) капсули 250 mg - производно на никотинова киселина, 500-700 mg/ден в 2-3 хранения.

НЕЖЕЛАНИ РЕАКЦИИ Интензивен сърбеж, медииран от сърбеж, медииран от алкохол или горещи дупета Тежест, възраст, коремна болка - приложение след хранене Инхибира тубулна секреция на пикочна киселина - хиперурикемия и подагра Промяна на глюкозния толеранс

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: - Язва на стомаха или дванадесетопръстника

- Производни на фибриновата киселина с подобен механизъм на действие

- стимулиране на липопротеин липаза - създаване на TG хидролиза и катаболизъм на VLDL понижава холестерола в плазмата - увеличава и отделя холестерол с изпражненията - инхибира чернодробния синтез и насърчава окисляването на мастните киселини - HDL се увеличава умерено - антитромбогенни и антитромбоцитни свойства

Избор при хиперлипидемия тип III (дисбеталипопротеинемия) Тежка хипертриглицеридемия (TG> 1000 mg%) - риск от панкреатит.