ХИПОФИЗА И ХИПОФИЗИЧНИ ХОРМОНИ
ХИПОФИЗА И ХИПОФИЗИЧНИ ХОРМОНИ
Лулиберин (LHRH, GnRH)
Редица експериментални проучвания предполагат хипоталамусен контрол върху освобождаването на гонадотропин в хипофизата. По този начин унищожаването на базалния хипоталамус и средната еминенция причиняват както при хората, така и при животните, независимо от пола, бързото намаляване на плазмената концентрация на LH и FSH и електрическата стимулация на предния хипоталамус, зоната на сводестата сърцевина и средната еминенция, причинява изхвърляне на LH и FSH, които при жените могат да предизвикат овулация.
Хипоталамусният фактор, надарен със способността да стимулира отделянето на хипофизни гонадотропини, се изолира в почти чисто състояние от групите, водени от Guilleminsi, съответно от Schally, определя се биохимичната му структура и след това се синтезира. .
Различни автори твърдят в миналото, че хипоталамусът секретира два хормона със специфично стимулиращо действие съответно на LH и FSH, хормони, които могат да бъдат частично отделени от непрочистените хипоталамусни екстракти. Дори се предлага тези два хипоталамусни хормона да се наричат LHRH (лутеинизиращ хормон освобождаващ хормон) или лулиберин и съответно FSHRH (фоликулостимулиращ хормон освобождаващ хормон) или фолиберин.
Последните изследвания обаче стигнаха до заключението, че има един-единствен хипоталамусен хормон, който освобождава и двата хипофизни гонадотропина, хормон, който обикновено се нарича LHRH (лулиберин), тъй като ефектът върху освобождаването на LH е по-силен и по-бърз от този при освобождаването на FSH. Друга широко използвана номенклатура е гонадотропин освобождаващият хормон (GnRH).
Контрол на заустванията на LHRH
Контролът на LHRH заустванията е изключително сложен и се постига чрез интегриране на невронни и ендокринни влияния.
Изследванията при маймуни резус показват, че и при двата пола изхвърлянията на LHRH в системата на хипофизната жлеза са ритмични, пулсиращи, с интервали между импулсите от 1-3 часа, обясняващи цикличните, характерни вариации на изхвърлянията на LH и FSH. Ритмичните изхвърляния на LHRH са от решаващо значение за поддържане на секрецията на гонадотропин, според изследвания, които показват, че непрекъснатата инфузия на LHRH първоначално увеличава освобождаването на гонадотропин, но ако продължи няколко часа или дни, секреторният отговор прогресивно намалява, аденохипофиза. превръщайки се в огнеупорни към стимулиращото действие на LHRH.
Тези резултати са в основата на потискането на секрецията на LH и FSH в ранния пубертет чрез прилагането на дългодействащи аналози на LHRH. И при маймуните, и при жените пулсиращите LHRH изхвърляния на интервали от 60-90 минути неограничено стимулират LH и FSH разрядите.
Промяната в честотата на импулсните LHRH изхвърляния е последвана при маймуните от селективното увеличаване или намаляване на концентрацията на един от гонадотропините, обяснявайки механизма, чрез който един хормон може да промени съотношението LH/FSH.
Изследванията на вариациите в изхвърлянията на LHRH по време на менструалния цикъл все още не са дали убедителни резултати, тъй като концентрациите на хипоталамусния хормон в периферната кръв са изключително ниски. Предварителните проучвания при маймуни обаче показват, че секрецията на LHRH се увеличава във фоликуларната фаза на цикъла, като концентрациите на хормона в хипоталамо-хипофизната жлеза са в тази фазова променлива между неоткриваеми стойности (под 10 pg/ml) и достигащи максимум 200 pg/мл.
Изследванията при жени показват значително увеличение на отделянето на хормони преди овулацията и нетно намаление преди еструса.
Контролът на хипоталамусните LHRH изхвърляния се постига, както чрез отрицателен, така и чрез положителен механизъм за обратна връзка, предизвикан от вариации в плазмените концентрации на основните полови стероиди (естроген при жените и тестостерон при мъжете), както и от невронни влияния, упражнявани от други формации. нерв.
Ендокринният компонент на контролния механизъм
Секрецията на гонадотропии се потиска и при двата пола чрез прилагането на естроген или андрогени и се стимулира след кастрация и приложение на антиестрогенни или антиандрогенни лекарства.
Отрицателните ефекти на обратната връзка на половите стероидни хормони се оказват върху хипоталамуса, както и върху аденохипофизата, както е показано от експериментални изследвания, при които разрушаването на средната база на хипоталамуса, секционирането на стъблото на хипофизата или трансплантацията на хипофизната жлеза са последвани от дълбоко намаляване на секрецията на гонадотропин. хипофизната хиперсекретория при кастрация стана много ниска или дори липсва.
Потискането на секрецията на гонадотропин под действието на половите стероиди, въпреки че има разлики между жените и мъжете, включва както хипофизната, така и невронната компонента. По този начин, прилагането на физиологични дози естроген при жени с нормален цикъл е последвано от потискане на базалната секреция на Lh и FSH. През първите 1-3 дни от прилагането, хипофизната реакция към тестовите дози LHRH се намалява, доказвайки, че потискащите ефекти на естрогена се проявяват, поне частично, на нивото на хипофизата.
След 3 дни приложение на естроген, въпреки че нивата на базален гонадотропин остават ниски, хипофизната жлеза става по-отзивчива от нормалното при LHRH, което показва, че потискането на секрецията на гонадотропин сега се дължи на инхибиране на освобождаването на LHRH на хипоталамуса.
Прилагането на естроген при мъжете също е последвано от намаляване на изхвърлянията на LH и FSH и продължително потискане на реакцията на хипофизата към LHRH, доказателство, че голяма част от отрицателния ефект на естроген при мъжете се проявява на ниво хипофиза, не е изключено. но нито участието на хипоталамусни инхибиторни ефекти.
Прилагането на тестостерон при мъжете причинява намалена секреция на гонадален гонадотропин, първоначално непридружено от промени в реакцията на хипофизата към LHRH, което показва участието на хипоталамуса.
Продължителното приложение на естроген или тестостерон и при двата пола води до потискане на хипофизната реакция към LHRH, интерпретирано като доказателство, че основните полови стероиди, прилагани хронично, произвеждат потискане на секрецията на гонадотропин чрез хипофизна, хипоталамусна или двойна инхибиция, без реакцията да се развива с течение на времето. подобен. При определени условия приложението на естроген при полово зрели жени може да предизвика положителен ефект на обратна връзка, стимулирайки отделянето на гонадотропин чрез сенсибилизиране на реакцията на хипофизата към LHRH.
Този ефект изисква, освен нормален хипоталамус, и остро отделяне на естроген на фона на хронично излагане на ниска базална концентрация на естроген, състояния, постигнати от „преовулаторната вълна“ на естрдиола, която се появява в средата на менструалния цикъл. Тъй като маймуните могат да изпитват повишена чувствителност на хипофизата към тестовите дози LHRH и повишена секреция на FSH и LHRH от маймуни, при условие че LHRH се поддържа (животни с хипофизна секция и хронична инфузия на LHRH) води до ефектът на положителната обратна връзка не зависи от увеличаването на освобождаването на LHRH в хипоталамуса.
Подобни резултати са съобщени при жени с хипогонадотропен хипогонадизъм, дължащ се на хипоталамусна болест, при които след многократно прилагане на LHRH, които прогресивно повишават базалното ниво на LH и FSH, инжектирането на естроген повишава нивото на LH достатъчно, за да предизвика овулация. Тези открития предполагат, че времето за овулация при приматите се определя от яйчников сигнал, зрелият фоликул, сигнализиращ хипоталамо-хипофизната система, за възможността да задейства "преовулаторната вълна" на гонадотропините.
Невронният компонент на механизма за управление
Хипоталамусните неврони, които секретират LHRH, получават различни аферентни фактори от други етапи на ЦНС, със стимулиращо или инхибиторно влияние върху секрецията на гонадотропин, чрез което аферентната сексуална функция се адаптира към промените във външната или вътрешната среда. Многобройни проучвания, проведени главно върху гризачи - животни, избрани за такива изследвания - показват, че при жените продължителното излагане на светлина, копулация и стрес причинява вариации в секрецията на гонадотропин: при жените само стресът и психичните разстройства инхибират секрецията. гонадотропини. При производството на тези секреторни промени важна роля играят особено лимбичната система и пъпката .
Лимбичната система, особено амигдалата и хипокампуса, влияе върху секрецията на гонадотропини през хипоталамуса. Унищожаването или стимулацията на тези нервни образувания причинява, в зависимост от вида, стимулацията или инхибирането на секрецията на гонадотропин, при жените хипокампусът, оказващ инхибиращи ефекти, и амигдалата, стимулиращи ефекти.
Тъй като е доказано, че тези нервни образувания притежават естрогенни рецептори, се приема, че тези центрове също участват в механизмите за обратна връзка, упражнявани от половите стероиди върху секрецията на гонадотропин.
Епифизата инхибира освобождаването на LHRH чрез мелатонин, хормон, получен от серотонин. При много животински видове, включително гризачи, пинеалектомията е последвана от повишена секреция на гонадотропин, което при ранните животни причинява ранен пубертет; инжектирането на епифизарни екстракти има обратен ефект върху секрецията на гонадотропин. При долните бозайници епифизата играе важна роля в промените в секрецията на гонадотропин като функция на светлината, като секрецията намалява в тъмното и се увеличава на светлина, докато при хората ролята на епифизата в контрола на секрецията на гонадотропин все още не е достатъчно изяснена. pinealomas настъпва в ранен пубертет.
Изхвърлянията на LHRH също се влияят от някои централни невротрансмитери. Сред невротрансмитерите, които стимулират освобождаването на LHRH, споменаваме: ацетилхолин, чиято роля се демонстрира от факта, че високите дози атропин блокират рефлекторната овулация при зайци, норепинефрин, който се инжектира в средния хипоталамус, предизвиква изхвърлянето на LH овулаторен отговор при плъхове и зайци), простагландини, които допринасят за освобождаването на гонадотропини, действащи в преоптичната област и дъгообразното ядро и в по-малка степен директно симулират секреторната активност на гонадотропните клетки, серотонин и допамин.
Сред невротрансмитерите, които инхибират освобождаването на LHRH, споменаваме: епифизен мелатонин, невротензин, който упражнява пряко инхибиращото действие, ендорфини и енцефалини, които действат индиректно чрез инхибиране на стимулиращото действие на допамина и чрез модулиране на инхибиторното действие на веществото, индиректно инхибиращо действието на GABA, допаминови стимулатори и др.
Тези медиатори биха действали и на трите нива на гонадостат, норепинефринът ще играе стимулираща роля в интеграцията на аферентни фактори, които могат да повлияят на секрецията на LHRH, ацетилхолинът ще се намеси в неоросекреторната област, стимулирайки секрецията на LHRH и в невроваскуларната връзка действа допамин, насърчава отделянето на хормона в капилярите на хипоталамо-хипофизната пристанищна система и серотонин, с противоположни ефекти.
Ефектите на основните невротрансмитери, идентифицирани досега върху GnRH, включват допамин и серотонин. Допаминът стимулира освобождаването на GnRH, въпреки че не е ясно дали това се отнася до тонизиращо или циклично освобождаване на GnRH. Серотонинът оказва инхибиторен ефект както върху цикличната, така и върху тонизиращата секреция на GnRH.
Норадреналинът също може да стимулира освобождаването на GnRH.
Регулирането на оста хипоталамус-хипофиза-гонада варира в зависимост от възрастта и пола. LH и FSH присъстват в кръвообращението от раждането и през ранните етапи на пубертета нивата на FSH постепенно се увеличават в по-голяма степен от LH. През този период отговорите на FSH към GnRH са по-високи от тези на LH, начин на реакция, противоположен на този, наблюдаван след пубертета, а хипоталамусът е прекалено чувствителен към потискащите ефекти на гонадните стероиди.
В късния предпубертен период (7 до 0 години) започват пулсиращи LH секреции, свързани със съня, и настъпва синхронизация между LH и FSH импулси. Тези импулси стимулират секрецията на тестостерон при момчета и естрадиол при момичета, което инициира клиничните характеристики на пубертета. В същото време се наблюдава чувствителността на хипоталамусната секреция на GnRH в отговор на обратна връзка със стероиди. При жените развитието на положителна обратна връзка за LH и FSH от гонадицигенеративни стероиди генерира цикличен преовулаторен прилив на гонадотропини, което води до установяване на циклична овулация около 15-годишна възраст.
При възрастни мъже секреторният модел на LH се характеризира с осем до десет импулса, появяващи се на равни интервали през деня, и характерната връзка на юношеството с биоритма сън-събуждане изчезва. Подобна пулсираща секреция на LH и FSH се наблюдава при зрели жени, като честотата и големината на импулсите варират в зависимост от менструалния цикъл. Когато яйчниковите фоликули изчезнат при менопаузата, секрецията на основните яйчникови хормони намалява и загубата на отрицателна обратна връзка на тези хормони усилва освобождаването на FSH и в по-малка степен на LH. Подобно увеличение на FSH се наблюдава при мъжете през седмото и осмото десетилетие в отговор на намалена функция на тестисите.
При мъжете хирургичният стрес води до преходно повишаване на нивата на LH, последвано от дългосрочен спад на нивата на тестостерон. Не се наблюдава промяна при жените, въпреки че често се наблюдава хипоталамусна ановулация по време на стрес. Феромоните и други фактори на околната среда са замесени като причина за синхронизация на менструалния цикъл, наблюдавана при жени, живеещи заедно.
Стероидните хормони регулират секрецията на LH и FSH чрез два основни механизма. Гонадните стероиди регулират тоничната секреция чрез механизъм за отрицателна обратна връзка.Тестостеронът изглежда много по-силен от естрогените в този отрицателен ефект на обратна връзка, докато прогестеронът има междинен ефект. Inhibin, пептид, произведен от гранулирани клетки на яйчниците и тестикуларни клетки на Sertoli, има селективно действие при инхибиране на освобождаването на FSH, вероятно чрез промяна на ефектите на GnRH.
Цикличното освобождаване на LH и FSH се стимулира от ефекта на положителна обратна връзка от стероиди на яйчниците по време на крайната фаза на фоликуларен растеж, преди овализацията. Преовулаторното увеличение на LH се предшества от повишаване на нивата на циркулиращия естроген в присъствието на ниски или намаляващи нива на прогестерон.
Положителният ефект действа както на ниво хипоталамус, така и на ниво хипофиза, въпреки че последното изглежда по-важно. GnRH се освобождава пулсиращо тонизиращо от хипоталамуса приблизително на всеки 90 минути и тази секреция е критична за ефектите върху хипофизната жлеза. При човек с дефицит на GnRH, пулсиращото приложение на Gnrh позволява възстановяването на нормалния овулаторен цикъл.
За разлика от това, постоянното вливане на GnRH води до явлението "регулиране надолу" на хипофизните рецептори за GnRH и до потискане на секрецията на гонадотропин. Това явление е довело до важни резултати в терапията, насочена към подобряване или предотвратяване на плодовитостта.