Химиотерапия, насочена към P53 Дефицитни ракови клетки - PDF безплатно изтегляне

Химиотерапия, насочена към ракови клетки с дефицит на p53 Mohamed Jemaâ За цитиране на тази версия: Mohamed Jemaâ. Химиотерапия, насочена към ракови клетки с дефицит на p53. Рак. Paris Sud University - Париж XI, 2012. Френски. . HAL Id: tel-01085201 https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01085201 Изпратено на 20 ноември 2014 г. HAL е мултидисциплинарен архив с отворен достъп за депозиране и разпространение на научноизследователски документи, независимо дали са публикувани или не. Документите могат да идват от учебни и изследователски институции във Франция или в чужбина или от публични или частни изследователски центрове. Мултидисциплинарният отворен архив HAL е предназначен за депозиране и разпространение на научни документи на научно ниво, публикувани или не, от френски или чуждестранни образователни и изследователски институции, публични или частни лаборатории.

безплатно

Университет Париж-Юг XI Медицински факултет „Онкологична биология Медицина Здравеопазване“ докторантура (CBMS) Теза за придобиване на степен на доктор на Университета Париж-Юг XI Представена и публично подкрепена от Мохамед ДЖЕМАА на 28 септември 2012 г. Председател на журито Eric DEUTSCH INSERM U1030, IGR, президент на Villejuif проф. Guido KROEMER INSERM U848, IGR, Villejuif Директор на дипломната работа д-р Ariane ABRIEU CNRS UMR 5237, CRBM, докладчик д-р Carmen GARRIDO-FLEURY, INSERM Докладчик д-р Мария КАСТЕДО-ДЕЛЕРИЕ ИНСЕРМ 848, IGR, изпитващ Villejuif д-р Николас ТАДЖЕДДИН Институт по неврология (IoNS), Брюкселски изпит NSERM UNIT U848 "Апоптоза, рак и имунитет" Изследователски павилион 1, Институт Гюстав Руси 39 улица Камил Дезмулин -94805 Villejuif cedex ФРАНЦИЯ

на баща ми, моят идол завинаги на майка ми, най-красивата жена на света за Елиас и Мехди, моите вечни малки братя, които да помнят, останалото е литература

Таблица с илюстрации и таблици Фигура 1: Клетъчно регулиране на сигнали за стрес, медиирани от p53. Фигура 2: Схематична структура на протеина p53 с неговите 5 активни функционални домена. Фигура 3: изречението на p53. Фигура 4: Модел на апоптоза, медииран от p53. Фигура 5: Контролни точки за клетъчен цикъл. Фигура 6: Поставяне на SAC. Фигура 7: SAC протеини и техните организационни области. Фигура 8: Разпределение на Aurora A и Aurora B в митотични клетки. Фигура 9: Обща лентова структура на каталитичния домен на MPS1. Фигура 10: Различни аспекти на митотичната катастрофа, включително фенотипове на апоптоза, некроза и автофагия. Таблица 1: Обобщение на публикуваните MPS1 инхибитори.

МИТОТИЧНОТО КАТАСТРОТА iii/Структурата на Mps1 протеин iv/Mps1 v/Mps1 инхибиторите са дерегулирани в тумори 1/Морфология на митотичната катастрофа 2/Функционално определение на митотичната катастрофа 3/Индукция на митотичната катастрофа 4/Изпълнението на митотична катастрофа 5/Митотична катастрофа и туморни клетки РЕЗУЛТАТИ СЕЛЕКТИВНО УБИВАНЕ НА РАКОВИТЕ КЛЕТКИ, НЕДОСТАТЪЧНИ ПРИ P600125 ПРЕФЕРЕНЦИАЛНО УБИВАНЕ НА РАКОВИТЕ КЛЕТКИ, РЕФЕРЕНЦИОННИ ДИСКУСИЯ РЕФЕРЕНЦИИ БИБЛИОГРАФИКИ 52 ПАПИЕРСИ 41 ПАПИЕРСИ 41 ПАПИЕРСИ 41 ПАПИЕРИ

спиране на клетъчния цикъл или възстановяване на ДНК, като по този начин предпазва организма от разпространението на потенциално тумор-предшественици клетки (Gatz & Wiesmuller, 2006). Това обяснява корелацията, която съществува между рака и инактивирането на p53. Всъщност генът p53 е мутирал в почти половината от случаите на рак на човека. Въпреки това, повечето антитуморни лечения действат чрез p53-зависим път чрез спиране на растежа и/или индуциране на апоптоза. Следователно, липсата на p53 придава висока устойчивост на TP53 -/- ракови клетки и може да доведе до неуспех на лечението (Vousden & Lane, 2007). Тази теза е насочена към идентифициране на фармакологични агенти, способни да убиват специфично p53-дефицитни ракови клетки, както и да характеризират антипролиферативните или проапоптотични механизми на действие на тези агенти. 3

че p53 не започва своята транскрипционна активност. В допълнение, р53 предотвратява образуването на инхибиторния комплекс Bak-Mcl1, като се свързва директно с Bak (Erster & Moll, 2005). Можем да обобщим и да кажем, че р53 прониква във външната митохондриална мембрана и позволява освобождаването на про-апоптотични фактори в цитоплазмата. Фигура 4: Модел на апоптоза, медииран от p53. Този модел проследява ролята на p53 във външните и вътрешните пътища на апоптоза. Целевите гени на p53 са отбелязани в червено. Показано е сближаването на двата пътя през Bid (Haupt et al, 2003). Некроза Важно е в нашето проучване да се въведе концепцията за некротична клетъчна смърт или некроза, за да се сравни с апоптозата, основният механизъм на индуцирана от p53 смърт. Отдавна некрозата се счита за случайна смърт на клетки поради нарушения на околната среда и свързана с неконтролирано освобождаване на вътреклетъчни провъзпалителни фактори, но нови доказателства показват съществуването на път 14

зависим от каспаза по време на екзекуцията на смърт, като по този начин потвърждава схващането, че некрозата е по-скоро контролирана и програмирана смърт (Zong & Thompson, 2006). Морфологично некрозата се характеризира с увеличаване на размера на клетките (онкоза), подуване на органелите, разкъсване на цитоплазматичната мембрана и последващо диспергиране и загуба на вътреклетъчно съдържание. От друга страна, по време на апоптотична смърт (по-горе стр. 13), ендонуклеазите фрагментират ДНК в нуклеозомите, докато по време на некрозата екзонуклеазите разграждат ДНК (Higuchi, 2003). Именно този феномен отдавна служи за дискриминация между двете смъртни случаи. Всъщност профилът на миграция на апоптотична ДНК върху агарозен гел е много характерен и има излишна конфигурация, докато некротичният е само „намазка“ с преобладаване на фрагменти с високо молекулно тегло. Ситуацията се е променила и е станало ясно, че некрозата също е регулиран процес, както по време на нейната индукция, така и по време на нейното изпълнение (Golstein & Kroemer, 2005). Терминът „некроптоза“ също се използва за дефиниране на генетично контролирана некроза, която често зависи от активността на серин/треонин киназата на рецептора RIP1 (взаимодействаща с рецептора протеин киназа 1) (Galluzzi & Kroemer, 2008). Всъщност беше показано, че RIP1 и RIP3 контролират „превключването” между апоптотична и некротична смърт в множество експериментални модели, in vitro и in vivo (Cho et al, 2009; Hitomi et al, 2008). b/P53 и автофагия Автофагията е катаболен процес, при който клетката разгражда някои от своите компоненти чрез лизозомната машина. Последните проучвания демонстрират участието на р53 в този процес. Р53 активира автофагията чрез транскрипция на регулирания с увреждане модулатор на автофагия (DRAM) и следователно произвежда лизозомни протеини, които ще индуцират автофагия (Crighton et al, 2006). От друга страна, p53 също е показано, че инхибира автофагията, всъщност инхибирането на p53 в енуклеирани клетки увеличава автофагията, а цитоплазмената експресия на p53 потиска автофагията в дефицитни p53 клетки (Tasdemir et al, 2008). Ясно е, че p53 играе двойна игра в автофагичния процес и че сложните механизми, които го управляват, все още не са добре установени, особено след като неотдавна публикуваната работа предполага, че индуцирането на автофагия може да улесни прогресирането на апоптозата или стареенето (Crighton et al, 2007; Young et al, 2009). 15