Херпесна имунопатогенеза
Изследването на патогенезата на вирусни инфекции, включително херпес, показа, че може да има различни форми на взаимодействие между вируса и организма гостоприемник, в зависимост от продължителността на престоя на патогена в последния. Първо, поради краткото присъствие на вируса в организма, инфекциозният процес може да протече или в остра (кратък инкубационен период с последващо развитие на характерни симптоми), или в непрозрачна (асимптоматична) форма. Вторият тип взаимодействие се дължи на дълготрайна персистиране на вируса в организма и се проявява в три основни форми на инфекция: латентна (асимптоматична персистенция на патогена, при която се нарушава пълният цикъл на размножаване на вируса и той е в клетките гостоприемници под формата на субвирусни структури; смята се, че може да настъпи размножаване на зрял вирус с пускането му във външната среда) (Zuev VA, 1988) или хронично (персистирането на вируса се проявява чрез клиничните симптоми на болестта за дълго време). Възможно е развитието на бавна вирусна инфекция, която се характеризира с дълъг (месеци и години) инкубационен период, последван от бавен прогресиращ ход, с развитие на тежки клинични симптоми и смърт на пациента. Трябва да се има предвид, че формите с краткосрочен и дългосрочен (персистиращ) престой на вируса в организма често са взаимосвързани - една форма на инфекция преминава в друга (Zuev V.A., 1988).
Размножаването на херпесни вируси в чувствителни клетки е сложен процес, включващ много вирионни, клетъчни, индуцирани от вируси и модифицирани от вируси ензими. На повърхността на вириона има 11 протеина, 10 от които са гликозилирани (gB-gM). Гликопротеините gB, gD и gE взаимодействат с рецепторните молекули на външната мембрана на целевите клетки. След сливането на вирусната и клетъчната мембрани, тегументните протеини се освобождават в цитоплазмата, които се съдържат между външната вирусна обвивка и капсида. Единият от тях, VHS, потиска транслацията на клетъчни протеини, другият, от-TNF, навлиза в ядрото и инициира транскрипцията на ранните (а) HSV гени. Капсидите се транспортират до ядрените пори, където вирусна ДНК (vDNA) се освобождава от капсидите, навлиза в ядрото и се затваря в пръстен. Протеините - продуктите на транслацията на HSV a-гени - проникват обратно в ядрото и индуцират синтеза на Р-генни протеини (специфични за вируса ДНК полимераза и тимидин киназа, които са необходими за биосинтезата на HSV ДНК). На този етап хроматинът се разгражда и разпределя по вътрешната повърхност на ядрената мембрана. Ядреците се разпадат: y-цикълът на репликация води до синтез на структурни протеини на вириони (играят важна роля в имунопатогенезата на GI) и образуване на празни капсиди, в които се пакетира vDNA. Тези капсиди са покрити с рецепторен протеин. Вирусните гликопротеини и тегументните протеини се натрупват в клетката и образуват „издутини“ върху клетъчните мембрани. Капсидите, които съдържат ДНК и допълнителни протеини, се прикрепят към издутините и се покриват. Образуваните вириони се натрупват в ендоплазматични ретикулуми и се транспортират в извънклетъчното пространство (Mettenleiter T. C, 2002).
Основните етапи в развитието на херпесната инфекция са: първична инфекция на кожата и лигавиците, "колонизация" и остра инфекция на ганглиите, последвана от установяване на латентност, когато само вирусната ДНК в ядрата на невроните показва наличието на инфекция. В края на острата фаза на инфекцията свободният херпес симплекс вирус (HSV) вече не се открива в чувствителния ганглий. Механизмите, определящи прехода от острата фаза на инфекцията, когато вирусът не може да бъде открит в ганглиозни хомогенати, все още не са изяснени. Този преход е успореден на развитието на имунни фактори: имунният отговор на гостоприемника намалява размножаването на вируса в кожата, премахва сигнала и ганглиозните клетки стават неразрешени - установява се латентна инфекция.
Откриването на херпесния вирус в ганглиите на хора, които са имали HSV инфекция в миналото, показва повторно активиране на инфекцията, което може да бъде асимптоматично или с развитие на лезии на лигавиците и кожата.
При хората се наблюдава асимптомно протичане, както и клинично изразен рецидив след микроневрохирургична намеса върху тригеминалния нерв. HSV реактивирането е често срещано при хора, получаващи имуносупресивни лекарства (като циклофосфамид), например след трансплантация на органи или излагане на ултравиолетови лъчи. Активиращият ефект на горните и редица други фактори е неразривно свързан с нарушение на съдържанието на циклоденозин монофосфат (сАМР) в клетката, чиято роля е голяма при осъществяването на различни вътреклетъчни процеси. В клетка, заразена с HSV, количеството на сАМР рязко намалява. Дисбалансът между клетката и HSV под въздействието на провокиращи фактори води до повишена вирусна репликация, което клинично се проявява чрез обостряне (Yaroslavsky V.K. et al., 1996).
Има две алтернативни теории (хипотези), предложени да обяснят механизмите на персистиране на херпес симплекс, които позволяват развитието на рецидиви въз основа на статичното или динамичното състояние на вируса. Според статичната хипотеза херпесният вирус се намира в клетките на паравертебралния сензорен ганглий в интегрирано или свободно непродуктивно състояние. Под въздействието на „задействащия фактор“ вирусът се активира и се движи от ганглия по аксона на периферния нерв към епителните клетки, където се репликира. Предполага се, че това до голяма степен се дължи на чувствителността на клетките и отслабването на имунологичния контрол.
Динамичната хипотеза предполага непрекъсната репликация и освобождаване от ганглия на херпесния вирус. Достигайки кожния нерв, HSV причиняват микрофокуси на инфекция, задържани от защитни механизми, което предотвратява рецидиви или отслабва техните прояви. Развитието на рецидиви се влияе от състоянието на местния имунитет, потискането на който допринася за репликацията на вируса, който достига до кожата.