Хепатит; Още - 20131 - Хелмут К.

Не всички алкохолици с мастен черен дроб развиват стеатохепатит или чернодробна цироза с напредването на заболяването. Избраният метод за диагностициране на чернодробна фиброза е Fibroscan, а за допълнителни чернодробни заболявания - биопсията. Ако се въздържате от алкохол, мастният черен дроб може да регресира и цирозата може да остане стабилна в продължение на много години. В случай на тежък алкохолен стереохепатит, могат да бъдат полезни допълнителни специфични мерки.

Алкохолното чернодробно заболяване (ALE) все още е най-често срещаното чернодробно заболяване в Европа и Германия. Според изчисленията на Германското централно управление по въпросите на пристрастяването (DHS), около 20 000 души умират всяка година в Германия в резултат на ALE. Въпреки това броят на нерегистрираните случаи на алкохолна цироза на черния дроб (ALZ) изглежда е по-голям. Неотдавна публикувано френско проучване, използващо Fibroscan, показа, че около 7% от 1190 произволно избрани здрави хора имат напреднала чернодробна фиброза или чернодробна цироза. Следователно ALE е най-честата и най-сериозна последица от хроничната злоупотреба с алкохол.

Последователността на ALE преминава през стеатоза до алкохолен стеатохепатит (ASH) или директно от стеатоза чрез тиха фиброгенеза до фиброза и цироза. Хепатоцелуларният карцином (HCC) се развива в 1-2% от ALZ годишно. Патофизиологията на ALE е разгледана накратко по-долу. Клиничните, диагностичните, прогностичните и терапевтичните аспекти на ALE обаче са във фокуса на този преглед, като алкохолът също се обсъжда като модулиращ фактор при други чернодробни заболявания.

Рискови фактори

Рисковите фактори за ALE включват:

хепатит

Фигура 1: Години на живот, коригирани с увреждания (DALY) на 100 000 жители поради злоупотреба с алкохол, според данни на СЗО 2004 (източник: Уикипедия)

Фигура 2: Консумация на чист алкохол в литри на глава от населението сред хора на възраст над 15 години (източник: Уикипедия)

Патогенеза на ALE

Въпреки че над 90% развиват мастен черен дроб с повече от 60 g алкохол на ден, само една трета от тези пациенти развиват алкохолен стеатохепатит (ASH) и само 10-20% са диагностицирани с ALZ. Генетичните фактори могат да играят важна роля тук, като наскоро бе установено, че генът PNPLA3 е рисков фактор.

Мастен черен дроб: различни механизми обясняват мастните чернодробни заболявания:

  1. Увеличение на NADH поради окисляване на алкохол. Промененият редокс потенциал на черния дроб благоприятства синтеза на мастни киселини и триглицериди и инхибира β-окисляването.
  2. Повишен приток на мастни киселини от мастната тъкан и червата.
  3. Инхибиране на аденозин монофосфат активираната киназа (AMPK) и по този начин повишена липогенеза и намалена липолиза чрез инхибиране на пероксизом пролифериращо активирания рецептор a (PPARa) и стимулиране на стерол регулаторния елемент, свързващ протеин 1c (SREBP1c). д) Увреждане на митохондриите и микротубулите от ацеталдехид (АА) с нарушение на окисляването на мастните киселини и натрупване на липопротеин с много ниска плътност (VLDL) и нарушаване на отделянето на мазнини от черния дроб.

Стеатохепатит: Патофизиологичните механизми, които водят от затлъстяване на черния дроб до ASH, са сложни и включват:

  1. АА медиирани ефекти. АА се свързва с протеини и ДНК, води до функционални нарушения и генериране на автоантигени с активиране на имунната система. АА уврежда митохондриите и неутрализира глутатиона.
  2. Реактивни кислородни видове (ROS) с липидна пероксидация и ДНК адукти. ROS се образува по-специално чрез индуциран цитохром P4502E1 (CYP2E1), вероятно един от най-важните патофизиологични механизми на ALE.
  3. Провъзпалителни цитокини. AA и ROS стимулират сигнални пътища като NFκB, STAT-JAK и JNK със синтеза на възпалителни медиатори като TNFα, интерлевкини и остеопонтин.
  4. Промени в чревната микрофлора с повишаване на пропускливостта на лигавицата, последваща ендотоксикемия и активиране на Kupffer клетки. Резултатът е инфилтрация на левкоцити, производство на ROS и увреждане на чернодробните клетки.
  5. повреден метаболитен път на убиквитин протеазома, който е отговорен, наред с други неща, за появата на мислещи тела на Mallory.

Фиброза: Пациентите с ASH могат да развият прогресивна фиброза. Обикновено фиброзата при ALE е перисинусоидална и перицентрална. АА активира чернодробните звездни клетки за производство на колаген. Звездните клетки освобождават медиатори на фиброза (TGFβ1, PDGF), цитокини (лептин, ангиотензин II, интерлевкин 8, TNFα), разтворими медиатори (NO) и ROS. ROS стимулира профиброгенни вътреклетъчни сигнални пътища в звездни клетки като ERK, PI3K/AKT и JNK. ROS също повишава регулацията на TIMP-1 и намалява действието на металопротеиназите, което води до натрупване на колаген. До каква степен е важен преходът на епител към мезенхим, все още не е ясно.

Хепатокарциногенеза: Алкохолът стимулира хепатокарциногенезата чрез различни механизми:

  1. цироза
  2. Индукция на CYP2E1, производство на ROS и генериране на липидни продукти за пероксидация като 4-хидроксиноненал, свързването му с ДНК и появата на силно канцерогенни екзоциклични етно-ДНК адукти.
  3. АА свързване с ДНК.
  4. Възпалителна среда.

Патоморфология на ALE

Морфологичният спектър на алкохолното чернодробно заболяване включва:

  1. стеатозата,
  2. хепатоцелуларно увреждане в смисъл на балониране,
  3. възпалителни инфилтрати по смисъла на ASH,
  4. различна степен на лобуларна фиброза, която може да се развие в цироза.

Тези хистологични промени могат да присъстват самостоятелно или в комбинация. В мащабно проучване на пациенти, изследвани за алкохолна зависимост или алкохолно чернодробно заболяване, 14% са имали нормален черен дроб, 28% чиста стеатоза, 20% фиброза със или без стеатоза и 8,5% алкохолен хепатит и цироза при 29%.

ASH се характеризира с едновременно наличие на стеатоза, хепатоцелуларен балон и възпалителни инфилтрати с полиморфни неутрофили. Мисловни мисловни тела и мегамитохондрии често се срещат.

Развитието на фиброза е ключово събитие при ALE, което е предпоставка за прогресия към цироза. Както ASH, стеатозата, така и степента на фиброза са независимо предсказващи фактори за прогресията на фиброзата. Пациентите с алкохолен стеатохепатит имат най-висок риск от прогресия на фиброзата в около 40% от всички случаи. След това в края на последователността се образува микронодуларна цироза.

Хистологичната диагноза на ALE изисква чернодробна биопсия. Не всеки пациент се нуждае от това, защото това е инвазивна процедура с заболеваемост. Ясната индикация за чернодробна биопсия не е установена със сигурност в рутинната практика. Пациентите с допълнително чернодробно заболяване определено трябва да бъдат биопсирани. Биопсия за ASH също е показана, ако ситуацията на коагулация позволява, тъй като тук съществуват специфични форми на терапия. Тогава чернодробната хистология позволява съответна прогноза на заболяването. Доказана е повишена смъртност от поне 50% при пациенти с хистологична диагноза тежка ASH или цироза.

Диагноза

Клинична и лабораторна диагностика

Повечето пациенти с умерено алкохолно чернодробно заболяване са безсимптомни. Някои пациенти показват признаци на повишена злоупотреба с алкохол, като: Б. паротидна хипертрофия, мускулна дистрофия, недохранване, контрактура на Дюпюитрен или признаци на симетрична периферна невропатия. Гинекомастия или обширни spidernaevi се откриват главно при ALZ в сравнение с цироза от друга етиология.

Рутинните кръвни тестове за увеличен среден корпускуларен обем на еритроцитите (MCV) или повишена серумна активност на гама глутамин трансфераза (GGT) показват хронична злоупотреба с алкохол, докато повишаването на серумната активност на GPT, но особено на GOT, може да бъде ранен признак на ALE. Разширено ALE може да се подозира, ако има признаци на чернодробна дисфункция като: Б. намален албумин, продължително протромбиново време или повишени нива на билирубин и тромбоцитопения.

Въпреки че нито един лабораторен маркер не може ясно да идентифицира хроничната консумация на алкохол, трансферинът с дефицит на въглехидрати (CDT) и GGT са най-честите маркери, използвани за откриване на злоупотреба с алкохол. Чувствителността за доказателства за ежедневна консумация на алкохол над 50 g е 69% за CDT и 73% за GGT. Това е значително по-високо, отколкото за GOT от 50% или за GPT от 35% и за MCV от 52%. Специфичността на CDT е значително по-висока (92%) в сравнение със специфичността на другите лабораторни маркери. Измерването на серумния GGT може да се извърши бързо и евтино и е особено подходящо за ранна диагностика на повишена злоупотреба с алкохол. Особеното увеличение на GGT от над 200 U/l може да се отдаде на алкохола с над 90% сигурност.

При диференциалната диагноза трябва да се имат предвид следните заболявания в случай на умерено повишена серумна активност на стойността на GGT:

  1. Прием на определени лекарства,
  2. безалкохолна мастна чернодробна болест (NASH),
  3. Болест на щитовидната жлеза,
  4. Панкреатични и сърдечни заболявания,
  5. редки неврологични заболявания като атаксия на Friedreich или синдром на Guillain Barre.

GGT губи своята специфичност при наличие на други чернодробни заболявания, тъй като реагира с всички чернодробни заболявания. Простата костна фрактура на гръбначни тела или ребра, диагностицирана в рентгеновото изображение за откриване на ALZ с над 90% специфичност, е далеч по-добра от GGT, която е само 20% специфична за алкохола при наличие на чернодробно заболяване.

Трябва да се отбележи, че GGT се променя с индекса на телесна маса и също така е специфичен за пола. Всички форми на ALE показват увеличение на GOT с чувствителност 50% и специфичност приблизително 80%. Тези дейности рядко са по-високи от 300 U/l. Съотношението GOT към GPT (коефициент на DeRitis) обикновено е по-голямо от 1 в ALE и може да бъде полезно при диференциална диагноза.

Неинвазивна диагностика за оценка на чернодробна фиброза

Предлагат се различни серумни тестове, комбинирани с различни биомаркери на фиброза, най-вече оценени при пациенти с хепатит С и са изследвани и при ALE. Съотношението GOT към тромбоцитите (индекс APRI) е оценено при над 1000 пациенти с ALE, повечето от които са чернодробни биопсии. Чувствителността на оценката на APRI за фиброза е дадена като 13,2%, а специфичността - 77,6%. 20% бяха погрешно класифицирани.

Фибро-тестът се състои от измерване на алфа-2-макроглобулин, хаптоглобин, GGT, ApoA1 и билирубин, като се включват възраст и пол. При над 220 пациенти с потвърдена биопсия ALE, фибротестът е имал AUROC 0,98 за диагностика.

Тестът с фиброметър включва протромбиново време, алфа-2-макроглобулин, хиалуронова киселина и възраст, Hepascore билирубин, GGT, хиалуронова киселина, алфа-2-макроглобулин, възраст и пол. Точността на диагностиката на Fibrotest, Fibrometer и Hepascores е сравнена при пациенти с алкохолна чернодробна фиброза. Няма разлика в диагностичната стойност между тези тестове за напреднала фиброза и цироза. Комбинацията от тези тестове не подобри диагнозата.

Според нас измерването на преходната еластография (Fibroscan) превъзхожда серумните маркери при диагностицирането на напреднала фиброза или цироза. При пациенти с ALE, сковаността на черния дроб корелира със степента на фиброза. Граничните стойности за F3 и F4 фиброза са значително по-високи в сравнение с пациентите с вирусен хепатит. Тъй като наличието на възпаление, холестаза и конгестия на черния дроб пречи на измерването на сковаността на черния дроб независимо от фиброзата и тези три ситуации се срещат относително често при ALE, измерването на сковаността на черния дроб винаги трябва да се тълкува във връзка с клинични и лабораторни данни. Разработихме алгоритъм, който отчита това (Фиг.3). Важно е да се отбележи, че повишената скованост на черния дроб трябва да се тълкува с повишено внимание при пациенти със стойности на ALE и GOT над 100 U/L, тъй като може да има фалшиво повишаване на сковаността на черния дроб поради насложената ASH. В допълнение, сковаността на черния дроб намалява след въздържание.

Фигура 3: Работен процес в Хайделберг за диагностициране на алкохолно чернодробно заболяване (ALE) (модифициран от 60)

Терапия на алкохолно чернодробно заболяване

Въздържанието от алкохол е най-важното изискване за лечение на ALE. Това е особено предизвикателство за алкохолиците. След успешна стационарна детоксикация трябва да се проследи терапията за отбиване, обикновено амбулаторно. Терапията за отбиване се състои от продължителна терапия за разговори, която може да бъде подкрепена с лекарства. Наличните лекарства са модулаторът на глутаматния рецептор акампрозат (в Европа) и антагонистът на опиум рецептора налтрексон (в САЩ). Опиумният модулатор налмефен също е одобрен за няколко седмици. Налмефен има антагонизиращ ефект върху μ- и δ-рецептора и частично агонизиращ ефект върху κ-рецептора на опиум рецептора.

При въздържание от алкохол алкохолната мастна дроб намалява и ALZ може да бъде компенсиран в продължение на много години.

Терапията с ALZ е подобна на тази при други цирози с избягване на усложнения. Краен етап ALZ се лекува с трансплантация. Предпоставката е 6-месечен отпуск за алкохол. През 2011 г. в Германия са трансплантирани 1199 черни дроб, като ALZ е най-честата индикация при 28%. Дългосрочните резултати са по-добри от други чернодробни заболявания с 1-годишна преживяемост 95% и 5-годишна преживяемост 88%. Въпреки внимателните критерии за подбор и психотерапевтичното лечение, честотата на рецидивите е между 10 и 20% в зависимост от дефиницията.

Алкохолен стеатохепатит (ASH) като независима клинична картина

Специални характеристики в морфологията и клиниката

ASH е клиничен синдром с иктер и/или асцит при пациенти, които непрекъснато злоупотребяват с алкохол. ASH се дефинира хистологично като съвместно съществуване на стеатоза, хепатоцелуларно балониране и възпалителни инфилтрати на полиморфни едноядрени неутрофили.

Истоморфологично ASH не се различава от NASH, въпреки че клиничното протичане на ASH обикновено е много по-тежко. ASH понякога се свързва с треска, със и без инфекция. Загуба на тегло и недохранване с признаци на чернодробна декомпенсация, асцит, енцефалопатия и стомашно-чревно кървене. GOT обикновено е два до шест пъти над нормата и по-висок от GPT. Обикновено коефициентът е 2 или повече. Пациентите с тежка ASH развиват лесно бактериални инфекции, остра бъбречна недостатъчност поради синдром на хепаторенал тип 1.

Оценка на прогнозата

Различни модели за прогнозиране са се утвърдили при тежки ASH. Функцията за дискриминация на Maddrey (DF) взема предвид коагулацията на кръвта (протромбиново време) и серумния билирубин. Тежките форми на ASH се определят като DF от ≥ 32, с 1-месечно време на оцеляване от 50-65%. Други прогностични резултати са MELD (Модел за чернодробна болест в краен стадий), Glasgow-ASH-Score (GAHS) и ABIC резултат. Ранното подобряване на чернодробната функция оказва голямо влияние върху краткосрочната смъртност; това беше взето предвид при оценката LILLE. Намаляването на серумния билирубин през първите седем дни след лечение със стероиди се оценява като терапевтичен отговор и положителен знак.

Фигура 4: Типични хистологични признаци на алкохолно чернодробно заболяване с A: Mallory-Denk-Bodies (виж стрелките) и B: типична перивуларна фиброза като прогностично неблагоприятен признак на алкохолно чернодробно заболяване

терапия

Обща терапия

Въздържанието от алкохол е най-важното изискване. Недохранването трябва да се отстрани чрез достатъчен прием на калории. Трябва да се добави и витамин В комплекс, за да се избегне енцефалопатията на Вернике. Тъй като хепатореналният синдром е често усложнение, съответно трябва да се извърши разширяване на обема и да се започне ранно лечение на хепатореналния синдром. Инфекциите също са често срещани и трябва да бъдат открити рано. Това се отнася за асцитни инфекции, но също и за урогенитални или бронхопулмонални инфекции.

Специфична терапия

Специфична терапия трябва да се провежда само в случай на съответно тежки форми на ASH, които са определени с резултат.

Професор доктор. мед. Хелмут Карл Сейц
Център за изследване на алкохола
Университет в Хайделберг
и медицинска клиника
Клиника Салем, Хайделберг
Цепелинщрасе 11-33
69121 Хайделберг
[email protected]

Съобщения

Проверка 35

22 ноември 2020: Скринингът за хепатит В и С е нова част от здравния преглед