Хепатит; Още - 20111 - Франк Так и Кристиан Траутвайн, Аахен По пътя към цирозата
Патофизиология и диагностика на чернодробна фиброза
Чернодробната фиброза описва увеличаването на съединителната тъкан ("белези") в черния дроб и представлява централната връзка между хроничното увреждане на черния дроб с възпалителна реакция и крайния стадий.Чернодробната фиброза по принцип е обратима, така че в допълнение към етиологично ориентираните терапии, в момента също специфични за фиброзата проучват се нови възможности за лечение.
Хронично увреждане на черния дроб, напр. от вируси на хепатит, алкохол, метаболитен синдром или други вредни вещества, в допълнение към смъртта на хепатоцитите, това води до възпалителна реакция с имиграция и активиране на имунните клетки. В хода на неправилно насочените реакции на зарастване на рани се образуват и отлагат в черния дроб масивни извънклетъчни матрични протеини (като колаген), което води до фиброза („белези“) на органа. Ако не се лекува, чернодробната фиброза може да доведе до цироза и чернодробна недостатъчност.
Клинично значение
В Германия чернодробните заболявания понастоящем заемат пето място в статистиката за смъртността. Те дори са водещата причина за смърт при пациенти на възраст от 25 до 45 години. С честота на 350 000 пациенти с цироза (1 на 240 жители) и свързаната с това висока смъртност, икономическите щети, причинени от чернодробни заболявания, се оценяват на около 5 милиарда евро годишно 1. Броят на чернодробните заболявания се увеличава в световен мащаб, но също така и в Германия. Настоящите епидемиологични данни за Германия също показват, че около всеки пети възрастен има мастен черен дроб, причинен от затлъстяване, консумация на алкохол или лоша диета 2. Ако имате предвид също така, че според Световната здравна организация (СЗО) около 2 милиарда души са имали инфекция с вируса на хепатит В, около 350-400 милиона души с хроничен хепатит В и около 150-200 милиона с хепатит Вирус С, става разбираемо какви огромни усилия ще са необходими за подобряване на здравното образование и терапия на пациенти с чернодробни заболявания.
Патофизиология
Чернодробните заболявания могат да бъдат причинени от голям брой различни етиологии като злоупотреба с алкохол, вирусни инфекции (по-специално вирус на хепатит В или С), метаболитен синдром, водещ до неалкохолен стеатохепатит (NASH), автоимунни заболявания, холестаза, генетични метаболитни заболявания, лекарства или други токсини. По-нататъшната патогенеза на хроничните чернодробни заболявания е относително еднородна. Първоначално фокусът е върху възпалителен процес, при който паренхимните клетки (хепатоцити) умират чрез некроза (смърт поради увреждане на клетъчната структура) или апоптоза (програмирана клетъчна смърт). Свързаното разпадане на клетките води до освобождаване на молекулярни медиаторни вещества, които водят до инфилтрация на имунни клетки в увредения черен дроб и активиране на чернодробните макрофаги (клетки на Kupffer) и чернодробните звездни клетки (HSC). При чернодробната фиброза чернодробните звездни клетки са от централно значение, тъй като се трансформират в клетки, които произвеждат матрица на костната тъкан (така наречените миофибробласти) 1 .
Фиг. 1: Хистологична картина на чернодробна фиброза. Вляво: Обзорно изображение на нормален черен дроб (хематоксилин-еозиново петно) със запазена архитектура, използвайки примера на портално поле с клон на порталната вена, чернодробна артерия и жлъчен канал без възпаление. Средна: Портално поле на пациент с хронична инфекция с вируса на хепатит В с масивен мононуклеарен инфилтрат (некроинфламация степен 2, стрелка). Вдясно: При оцветяването на Ladewig (колагеновите влакна са оцветени в синьо, стрелка, фиброза степен 3) става ясно, че възпалителният инфилтрат се локализира главно перипортално в областта на съединителнотъканните прегради.
Фигура 2: Фигура 2: Патофизиологична връзка между възпалението и фиброзата. След увреждане на черния дроб се активират и двете локални възпалителни клетки (клетки на Купфер/макрофаги) и много хемотаксични пратеници (хемокини) се произвеждат от хепатоцити, чернодробни звездни клетки и ендотел, което означава, че възпалителните клетки (моноцити, Т клетки) мигрират в увредения черен дроб. Ако увреждащият стимул продължава, може да се развие хронично възпаление, при което, от една страна, по-нататъшно хепатоцити загиват (апоптоза: програмирана клетъчна смърт), а от друга страна, чернодробните звездни клетки се активират, за да трансдиференцират в произвеждащи колаген миофибробласти. Фигурата показва само няколко от вече идентифицираните молекулярни пратеници, участващи във взаимодействието на различни видове клетки.
Прогресия, обратимост
От известно време е доказано, че чернодробната фиброза по принцип е обратима и че дори напредналата фиброза може да регресира 1. Това е показано като пример за пациенти, при които основното чернодробно заболяване, напр. инфекция с вирус на хепатит В е лекувана успешно 8 .
Фиброза или цироза?
Настоящият „златен стандарт“ за диагностициране на чернодробна фиброза е хистологичното изследване на чернодробна биопсия (Фигура 1). Обикновено се извършва специфично оцветяване с колаген (напр. Според Ladewig или използване на Sirius red), за да може след това да се класифицира степента на фиброза и възпаление в материала, получен съгласно установена система за оценяване (например според Desmet и Scheuer, Knodell или METAVIR) 9 . По няколко причини бяха проведени интензивни изследвания на нови, неинвазивни параметри за диагностициране на чернодробна фиброза. Например, биопсията записва само малка част от чернодробната тъкан и по този начин не винаги може да отразява представително етапа на чернодробна фиброза; чернодробната пункция не може да се повтаря неограничен брой пъти и следователно не е подходяща като обикновен последващ преглед, например за да може да се оцени прогресията или регресията на заболяването при терапия; Много пациенти намират чернодробната биопсия за неудобна и съществува определен риск от усложнения (особено кървене).
В момента най-валидираният и широко достъпен неинвазивен метод е преходна чернодробна еластография („Fibroscan"). Това е метод, базиран на ултразвук, при който се изследват механичните свойства на черния дроб. С помощта на вибрационен предавател, който се поставя върху кожата на нивото на черния дроб, се генерира нискочестотна еластична вълна, чието разпространение в черния дроб се проследява чрез ултразвук. „Сковаността“ на чернодробната тъкан може да се изчисли от скоростта на разпространение 10. Обикновено измерванията на скованост на черния дроб от 7-8 kPa могат да се приемат за значителна фиброза и от 12-13 kPa до цироза на черния дроб 11. Досега преходната еластография на черния дроб е валидирана главно при пациенти с хроничен хепатит С, хепатит В и NASH 10,12. В допълнение към качествената класификация (фиброза да/не?), Измерването на нивото на скованост на черния дроб изглежда също е свързано с тежестта на съществуващата чернодробна цироза и риска от усложнения или смърт 13, 14 .
Както всички процедури, преходната чернодробна еластография има определени ограничения. От една страна, изследването не може да се извърши по технически валиден начин при много затлъстели пациенти или пациенти с асцит; от друга страна, сковаността на черния дроб може също да се промени чрез силна възпалителна активност в черния дроб, от холестаза или от стрес върху дясното сърце, така че да няма надеждно твърдение за степента на фиброза поради възможни са измерените стойности 15. Друг практически проблем е, че тази процедура обикновено не се покрива от задължителните здравноосигурителни компании.
В допълнение към преходната чернодробна еластография, в момента се тестват алтернативни образни методи, които изследват сковаността на черния дроб съгласно подобни принципи, напр. магнитно-резонансна еластография (разпространението на вълна се измерва с помощта на MRT) или еластография в реално време с помощта на ултразвук 9. В допълнение, многобройни лабораторни параметри, които могат да се използват диагностично при пациенти с чернодробна фиброза, също се променят. При пациенти с вече съществуваща чернодробна цироза, параметрите на чернодробния синтез (албумин, INR/Quick, холинестераза), броят на тромбоцитите (като израз на портална хипертония) или установените клинично-химични резултати (напр. Оценка по Child-Pugh, MELD резултат) Ако все още няма цироза на черния дроб, диагностицирането на фиброза от серумните параметри е по-трудно. Лабораторни стойности, свързани с извънклетъчната матрица, като хиалуронова киселина, проколаген III-N пептид (PIIINP), TIMP-1 и 39kD гликопротеин YKL-40, могат да показват фиброза. Предлаганият в търговската мрежа Fibrotest®, който включва различни параметри и ги изчислява по сложна формула, може много добре да идентифицира пациенти с напреднала фиброза 9 .
Бъдещи терапии
Понастоящем няма установени терапевтични средства за директно инхибиране на прогресията на чернодробната фиброза. Следователно в момента е абсолютно важно да се лекува оптимално основното чернодробно заболяване. Въпреки това, изясняването на сложните патофизиологични процеси при фиброза и много от участващите молекулярни медиатори са идентифицирали голям брой нови терапевтични подходи (Фиг. 2). Някои от тях вече са успешно тествани в модели на фиброза на черния дроб на животни 1.16. Следователно се очаква, че някои от тези вещества или класове вещества, поотделно или в комбинация, могат да намерят своя път в клиниката, при условие че се поддържат големи изследователски усилия в тази посока.
Прив.-Доз. Д-р мед. Франк Так, д-р
Професор доктор. мед. Кристиан Траутвайн
Медицинска клиника III
Университетска болница Аахен
Пауелшщрасе 30-ти
52074 Аахен
Тел. 0241-80-35848
Факс 0241-80-82455
[email protected]
1 Tacke F, Weiskirchen R. [Чернодробна фиброза - патогенеза и нови терапевтични подходи]. Интернист (Berl) 2010; 51: 21-29.
2 Baumeister SE, Volzke H, Marschall P, John U, Schmidt CO, Flessa S, Alte D. Влияние на мастната чернодробна болест върху използването на здравеопазването и разходите в общата популация: 5-годишно наблюдение. Гастроентерология 2008; 134: 85-94.
3 Karlmark KR, Wasmuth HE, Trautwein C, Tacke F. Насочена към хемокини инфилтрация на имунни клетки при остро и хронично чернодробно заболяване. Експерт Rev Gastroenterol Hepatol 200; 2: 233-242.
4 Heymann F, Trautwein C, Tacke F. Моноцити и макрофаги като клетъчни мишени при фиброза на черния дроб. Цели на лекарства за алергия срещу възпаление 2009; 8: 307-318.
5 Duffield JS, Forbes SJ, Constandinou CM, Clay S, Partolina M, Vuthoori S, Wu S, et al. Селективното изчерпване на макрофаги разкрива различни, противоположни роли по време на чернодробно увреждане и възстановяване. J Clin Invest 2005; 115: 56-65.
6 Karlmark KR, Zimmermann HW, Roderburg C, Gassler N, Wasmuth HE, Luedde T, Trautwein C, et al. Фракталкиновият рецептор CX3CR1 предпазва от чернодробна фиброза, като контролира диференциацията и оцеляването на инфилтриращите чернодробни моноцити. Хепатология 2010; 52: 1769-1782.
7 Wasmuth HE, Lammert F, Zaldivar MM, Weiskirchen R, Hellerbrand C, Scholten D, Berres ML, et al. Антифибротични ефекти на CXCL9 и неговия рецептор CXCR3 в черния дроб на мишки и хора. Гастроентерология 2009; 137: 309-319, 319 e301-303.
8 Chang TT, Liaw YF, Wu SS, Schiff E, Han KH, Lai CL, Safadi R, et al. Дългосрочната терапия с ентекавир води до обръщане на фиброза/цироза и продължаващо хистологично подобрение при пациенти с хроничен хепатит В. Хепатология 2010; 52: 886-893.
9 Wasmuth HE, Trautwein C. [Чернодробна фиброза: клиники, диагностика и управление]. Интернист (Berl) 2010; 51: 14-20.
10 Castera L, Forns X, Alberti A. Неинвазивна оценка на чернодробна фиброза с помощта на преходна еластография. J Hepatol 2008; 48: 835-847.
11 Tsochatzis EA, Gurusamy KS, Ntaoula S, Cholongitas E, Davidson BR, Burroughs AK. Еластография за диагностика на тежестта на фиброзата при хронично чернодробно заболяване: Метаанализ на диагностичната точност. J Hepatol 2011; 54: 650-659.
12 Wong VW, Vermeiol J, Wong GL, Foucher J, Chan HL, Le Bail B, Choi PC, et al. Диагностика на фиброза и цироза чрез измерване на скованост на черния дроб при неалкохолна мастна чернодробна болест. Хепатология 2010; 51: 454-462.
13 Robic MA, Procopet B, Metivier S, Peron JM, Selves J, Vinel JP, Bureau C. Сковаността на черния дроб точно предсказва усложнения, свързани с порталната хипертония при пациенти с хронично чернодробно заболяване: проспективно проучване. J Hepatol 2011: в пресата.
14 Verschiol J, Foucher J, Terrebonne E, Bernard PH, Le Bail B, Merrouche W, Couzigou P, et al. Неинвазивни тестове за фиброза и скованост на черния дроб прогнозират 5-годишни резултати при пациенти с хроничен хепатит С. Гастроентерология 2011: в пресата.
15 Castera L, Foucher J, Bernard PH, Carvalho F, Allaix D, Merrouche W, Couzigou P, et al. Капани на измерването на сковаността на черния дроб: 5-годишно проспективно проучване от 13 369 прегледа. Хепатология 2010; 51: 828-835.
16 Berres ML, Koenen RR, Rueland A, Zaldivar MM, Heinrichs D, Sahin H, Schmitz P, et al. Антагонизмът на хемокина Ccl5 подобрява експерименталната чернодробна фиброза при мишки. J Clin Invest 2010; 120: 4129-4140.
Съобщения
Проверка 35
22 ноември 2020: Скринингът за хепатит В и С е нова част от здравния преглед
Хепатит С.
22 ноември 2020: Публикувано допълнение към насоката S3
Изстрел от грип
15 ноември 2020 г .: Четиривалентната ваксина с високи дози Fluzone® за хора над 65-годишна възраст на пазара
Тествайте, съветвайте, лекувайте!
20 октомври 2020 г .: Заинтересованите страни могат да разберат най-важните неща за хепатит С в ново образователно видео
Хепатит С.
28 септември 2020 г .: Насоки на EASL за редки генотипове
COVID-19
25 септември 2020: Започва проучване на ваксината ENSEMBLE
Хепатит С.
21 септември 2020 г .: Новите насоки на EASL препоръчват терапия за всички.
21 септември 2020: ХИВ инфекция по PrEP
Хепатит D
03 септември 2020: Наличен Hepcludex®
Ваксинация срещу грип
31 август 2020: Не ваксинирайте твърде рано! Октомври до ноември са идеални.
Хепатит С.
28 август 2020: Може да се предава и без кръв по време на анален полов акт.
Германска чернодробна фондация за Световния ден на хепатита
27 юли 2020 г .: Ранното откриване е важно за вирусния хепатит
Хепатит D
22 юли 2020 г .: Програма за състрадателно използване на Myrcludex B
Хепатит D
27 юни 2020: Препоръка на CHMP за Myrcludex (Hepacludex®)
Veklury® (ремдезивир)
27 юни 2020: Положителна препоръка на CHMP
Тоалетна хартия и COVID-19
19 юни 2020 г .: Научни открития за хамстери от тоалетна хартия.
Хепатит С.
16 юни 2020 г .: Инхибитори на NS5A в редки генотипове
COVID-19
16 юни 2020 г .: Лоша прогноза за чернодробна цироза
корона
16 юни 2020 г.: Пуснато е немско приложение за проследяване
Остър хепатит С
31 май 2020 г .: Насоките на AASLD препоръчват незабавно лечение след диагностициране
По-стари съобщения
Този уебсайт предоставя информация за всички аспекти на чернодробните заболявания. Фокусът е върху вирусния хепатит хепатит А, хепатит В, хепатит С, хепатит D и хепатит Е, тлъстия дроб и рак на черния дроб. Лекуват се клиничната картина, диагнозата и терапията. Много се е променило, особено при лечението на хепатит В и хепатит С. Тук ще намерите общ преглед на наличните лекарства за хепатит В и С, данни от проучвания, информация за специалисти и актуални цени. Настоящата информация от медицината и индустрията е насочена към засегнатите и лекарите.