Хемопревенция и хранителни фактори при колоректален рак SpringerLink

Хемопревенция и хранене при колоректален рак

хемопревенция

Обобщение

Резюме

Въведение

Честотата и смъртността от рак на дебелото черво са намалели през последните 10 години както в Австрия [1], така и в Германия [2]. Тази тенденция вероятно се дължи главно на по-добрата превенция, но и на новите терапии. В Германия скрининговата колоноскопия е въведена през 2002 г. за хора на 55 и повече години. В Австрия колоноскопията за хора над 50-годишна възраст беше включена в „новия превантивен медицински преглед“, който влезе в сила през 2005 г. Освен това индивидуалните житейски ситуации трябва все по-често да се разглеждат при превантивни прегледи. Това включва съвети относно храненето и упражненията, които трябва да доведат до промени в начина на живот, насърчаващи здравето.

Въпреки всички тези мерки, ракът на дебелото черво все още е вторият най-често срещан рак при жените и третият по честота при мъжете [1]. Хранителните навици и начин на живот играят решаваща роля за здравето на червата. Все повече данни показват, че висококалоричната диета, червеното и преработеното месо, тютюнопушенето, но също така и липсата на упражнения са свързани с развитието на рак на дебелото черво [3]. В тази статия искаме да разгледаме възможностите за профилактика на рак на дебелото черво от гледна точка на храненето, както и медикаментозното лечение, по-специално ацетилсалицилова киселина (ASA; аспирин).

Ацетилсалицилова киселина

Нарастват кохортните и контролни проучвания, както и проспективните рандомизирани клинични проучвания, показващи защитен ефект на ASA върху развитието на колоректален рак [4, 5]. Голям брой проучвания, които основно изследват ASA за профилактика на сърдечно-съдови заболявания, показват дългосрочен ефект за профилактика на колоректалния рак дори при ниски дози. Едно от най-важните и най-големи рандомизирани проучвания и споменато тук като пример е Проучването за здравето на жените от САЩ с почти 40 000 здрави субекти [6]. Когато се приемат 100 mg ASA през ден в продължение на 10 години, не се наблюдава намаляване на риска от колоректален рак (RR 0,97; 95% доверителен интервал [CI]: 0,77–1,24; стр = 0,83). Последващ анализ след 18 години показва намаляване на честотата на колоректалния рак (HR 0,80; 95% CI: 0,67–0,97; стр = 0,02) и по-специално намаляване на проксималния колоректален рак [7]. От друга страна, има повишен риск от стомашно-чревни кръвоизливи и стомашни язви. Тук се прилага следното: Разликите в плацебо спрямо групата на АСК са ограничени до фазата на изследване; в периода след фазата на изследване лекарството вече не е имало допълнителни отрицателни ефекти.

Понастоящем обект на изследване са дискусиите за оптималната доза за избягване на странични ефекти като стомашно-чревно кървене и улцерация или хеморагични инсулти, но не и за намаляване на химиопрофилактичния ефект. Като пример, проучването за добавяне на аспирин, което сравнява ASA в дози от 300 и 100 mg за третична химиопрофилактика на солидни тумори срещу плацебо [8], и проучването CaPP3, при което различни дози на ASA при пациенти със синдром на Lynch да бъдат изследвани, споменати (за подробности вижте по-долу; [9]).

Мета-анализ от Dulai et al. Предоставя първоначална информация за ефекта и рисковия профил на различни потенциални химиопрофилактични вещества. [10]. При анализа на 15 рандомизирани проучвания с фокус върху различни вещества, като хранителни добавки (витамини или калций), при които се сравняват ефективността за третична профилактика на напреднали метахронни неоплазии и профилът на безопасност на отделните вещества, ASA с ниски дози излиза най-добре. Не-ASA нестероидните противовъзпалителни лекарства (НСПВС) имат по-добри резултати от химиопрофилактиката, но те имат по-лош рисков профил. Високата доза ASA е сравнима с ASA по отношение на нейния химиопрофилактичен ефект, но има и по-лош рисков профил.

Персонализирано лекарство и ацетилсалицилова киселина

Когато приемате ASA, най-добре е да направите оценка на риска за всеки отделен пациент. Хората на възраст над 70 години имат повишен риск от стомашно-чревно кървене и следователно трябва да приемат само много ниска доза между 75 и 100 mg, ако изобщо са [5, 8]. Поради нарастващите данни за защитния ефект от дългосрочния прием на ниски дози ASA (75-300 mg) върху честотата на рака на дебелото черво, които също се появяват от проучвания за превенция на сърдечно-съдови заболявания, Работната група на САЩ за превантивни услуги има препоръка за използването на ASA за хора на възраст от 50 до 69 години, които са изложени на висок риск от сърдечно-съдови заболявания, но нисък риск от стомашно-чревно кървене. Следователно тази препоръка е първата за кохорта пациенти, които приемат лекарство без повишен риск от рак на дебелото черво.

Изследвания за асоцииране в целия геном показват, че пациентите с единични нуклеотидни полиморфизми (SNP) на гени, които играят роля в метаболизма на ASA или са включени в сигналния път на WNT/β-катенин, реагират по различен начин на ASA. Проучването за здравни сестри и медицинските специалисти бяха използвани като основа за тези проучвания за асоцииране.

SNP rs6983267 на хромозома 8q24 е свързан с ДНК свързването на транскрипционните фактори TCF7L2 и β - катенин и регулирането на най-близкия онкоген c-MYC. Ако присъства T - алел, свързването на транскрипционните фактори се намалява, G - алелът води до конститутивно активно свързване и повишена експресия на c - MYC. Следователно хомозиготността за G алела увеличава вероятността от развитие на колоректален рак с фактор 1,5 [11]. Когато ASA се приема редовно, е доказано, че защитният ефект на ASA влиза в сила само при индивиди с поне един Т - алел и само в подгрупа с експресия на ядрен β - катенин [12]. Едно от обясненията за това може да бъде, че ефектът на ASA върху инхибирането на синтеза на простагландини също допринася за намаляването на пула на β-катенин [13, 14].

На хромозома 12p12.3 има 2 допълнителни SNPs (rs2965667 и rs10505806) "надолу по веригата" на микрозомен глутатион-S-трансфераза 1 (MGST1), ген, който има хомологии с простагландин Е синтазата (MGST1L1). В зависимост от генотипа на SNP, редовният прием на АСК или употребата на други НСПВС се свързва с намален или повишен риск от колоректален рак. Авторите предполагат това MGST1 както и MGST1L1 участват в зависимите от НСПВС промени в простагландина, както и в сигналния път на WNT/β-катенин и по този начин влияят върху канцерогенезата [15].

Точковата мутация в каталитичната субединица α на фосфатидилинозитол-3-киназата (PIK3CA) също увеличава степента на преживяемост, когато се приема ASA, но не и варианта от див тип, както показва Nurses Health Study [16]. Тези данни обаче не са ясни. Холандско проучване, което също изследва влиянието на състоянието на мутация на PIK3CA и приема на ASA върху степента на преживяемост, показва противоположни ефекти [17]. Две допълнителни проучвания, едно от Ирландия и едно от Австралия и САЩ, не откриват съществен ефект от приема на ASA и мутацията на PIK3CA върху степента на преживяемост, като последната също не подобрява степента на преживяемост [18, 19]. Проучването на здравните сестри и изследването на здравните специалисти също изследваха как BRAF мутацията влияе върху туморогенезата. Поради това редовният прием на ASA намалява вероятността от развитие на BRAF Wt тумор. Това не се отнася за BRAF мутирали тумори [20]. Авторите заключават, че BRAF-мутиралите тумори реагират по-слабо на ASA. Неотдавнашно проучване от Холандия също стигна до този извод: приемането на ASA след диагностициране на рака повишава степента на преживяемост за Wt-BRAF тумори, но не и за мутирали BRAF тумори [21].

В рамките на здравното проучване на медицинските сестри и проучването на здравните специалисти беше изследвана експресията на циклооксигеназа 2 (Cox-2) или простагландин синтаза 2 върху степента на преживяемост на пациенти с рак на дебелото черво. Ако първичният тумор показва висока експресия на Cox-2, броят на свързаните с рак на червата смъртни случаи намалява, когато се приема ASA, но не и когато туморът показва слаба или липсва Cox-2 експресия. Неотдавнашно проучване от Ирландия видя подобен ефект; високата експресия на Cox-2 увеличи специфичната преживяемост при рак на дебелото черво [18]. Този ефект не може да бъде потвърден в холандското проучване [17]. В обобщение може да се каже, че ефектът на ASA върху сигналния път WNT/β-катенин и синтеза на простагландини има решаващо влияние върху канцерогенезата на дебелото черво. Различни мутации в гени в тези сигнални пътища също влияят върху ефективността на ASA.

Наследствени форми на колоректален рак и (химио) превантивни мерки

Западният начин на живот като причина за рак?

Западният начин на живот, особено диетата, играе основна роля в генезиса на колоректалния рак. Проучванията показват, че до 50% от колоректалните карциноми са свързани с хранителни фактори, докато само значително по-нисък дял от по-малко от 10% е генетичен или фамилен [29]. Влиянието на месото или преработените месни продукти върху развитието на колоректален рак се обсъжда повече от 30 години. СЗО наскоро обяви червеното и преработеното месо за канцерогени [30]. Преработените месни продукти включват продукти на скара, сушени и пушени продукти. Те са почти сигурно канцерогенни при хората. Червеното месо е най-вероятно канцерогенно, включително телешко, свинско или агнешко постно месо. Анализът на повече от 800 епидемиологични проучвания доведе до това решение.

Месо и рак на дебелото черво

По отношение на описания риск от рак на дебелото черво от консумацията на месо е важно да се прави разлика между различните продукти. Carr и сътр. са написали изчерпателен мета-анализ за това, който изброява подробно рисковете от колоректален рак за различни подвидове месо [31]. По-специално продуктите от говеждо месо увеличават значително риска от рак на дебелото черво, в зависимост от консумираното количество (RR = 1,24; 95% CI = 1,07–1,44). За ректалния рак обаче тази връзка не съществува (RR = 0,95; 95% CI = 0,78–1,16). Изглежда консумацията на свинско месо не увеличава риска (RR = 1,07; 95% CI = 0,90–1,27). Въпреки намалената ситуация с данни в сравнение с говеждото и свинското месо, може да се установи повишен риск от рак на дебелото черво при агнешкото (RR = 1,24; 95% CI = 1,08–1,44). За разлика от това, консумацията на птиче месо не е свързана с повишен риск (RR = 0,96; 95% CI = 0,88–1,04). В най-голямото европейско проспективно проучване за храненето (European Prospective Investigation on Cancer and Nutrition - EPIC, виж също табл. 2) беше показано, че в допълнение към вече известните асоциации на преработено червено месо, консумацията на риба е отрицателно свързана с рак на дебелото черво (HR = 0,69; 95% CI = 0,54-0,88; [32]).

Хранителният статус е тясно свързан с приема на храна. В допълнение към храните, описани по-горе, има епидемиологични доказателства, че затлъстяването в частност представлява риск от развитие на рак на дебелото черво. Мета-анализ от Ma et al. показа връзка между риска от рак на дебелото черво и затлъстяването [33]. Сравнение на затлъстяването с нормален ИТМ показва положителна връзка (RR = 1,33; 95% CI = 1,24–1,42), обиколката на талията дава подобни резултати (1,46; 95% CI = 1,38 -1.60). В обобщение може да се каже, че феномените на западния начин на живот и диета оказват значително влияние върху риска от заболяване. По-конкретно, последиците от висококалоричните диети с високо съдържание на мазнини, преди всичко с наднорменото тегло, както и прекомерният дял на преработеното и червено месо в диетата водят до превантивни подходи при ежедневен контакт с пациенти, тъй като намаляването на риска от рак на дебелото черво също изглежда възможно.

Намаляване на риска от рак на дебелото черво чрез хранителни компоненти

В допълнение към гореспоменатите отрицателни връзки с консумацията на месо, интензивно се изследват и други храни. В допълнение към млечните продукти има обширни данни за плодове, зеленчуци и по-специално фибри.

Интересни асоциации като обратната асоциация за мляко и млечни продукти се появяват от проучването EPIC (табл. 2). По-подробно приемът на мляко е обратно свързан с колоректалния рак (HR за 200 g/ден 0,93; 95% CI = 0,89–0,98), като рискът се намалява със 7% за всеки 200 g мляко на ден [ 34]. Това се отнася и за други млечни продукти, включително сирене (aHR 0,87; 95% CI = 0,76-0,99) и кисело мляко (aHR = 0,86; 95% CI = 0,78– 0,95). Освен това има съответно намаляване с 14% риск от колоректален рак на 400 g млечни продукти на ден. Причината изглежда е съдържанието на калций. Лабораторните изследвания показват пряко влияние върху епителните клетки на дебелото черво, където калцият може да активира клетъчната смърт и да повлияе на диференциацията. В допълнение, влиянието на други компоненти, като лактоферин, витамин D, различни мастни киселини и млечнокисели бактерии, все още не е достатъчно изяснено. Изследване на свързаните с рак на дебелото черво смърт в рамките на проучването EPIC може да определи само защитен ефект на киселото мляко [35].

Чревни бактерии и рак на дебелото черво

Как хранителните добавки могат да повлияят на здравето на червата?

Бъдещите проучвания ще трябва да покажат дали и как резултатите от експерименти с животни могат да бъдат пренесени върху хората. Обаче се появява още една част от пъзела в голямата загадка защо западната диета е свързана с повишен риск от рак на дебелото черво и общо заболяване.

Съкращения

Коригирано съотношение на риск/коригирано коефициент на риск