Хексахлороциклохексан, β - хексахлороциклохексан MAK Документация за стойността на немски език, 1983 г. - специалност

α-хексахлороциклохексан, β-хексахлороциклохексан [MAK стойностна документация на немски език, 1983] †

Резюме

Публикувано в поредицата Вещества, вредни за здравето, 9. Доставка, издание 1983г

Статията съдържа следните глави:

Общ начин на действие
Абсорбция, разпределение, елиминиране
метаболизъм
Мутагенност и тератогенност
Опит при хора
Експерименти с животни
Обосновка на стойността MAK

Дата на последното фиксиране:

Заплата в технически HCH:

1 mg/m 3 = 0,084 ml/m 3 (ppm)

1 ml/m 3 (ppm) = 11,9 mg/m 3

1 Токсични ефекти и начин на действие

α-хексахлороциклохексанът (α-HCH) има остър ефект като слаб стимулант върху централната нервна система (ЦНС) [1]. Острата интоксикация води до персистиращ, генерализиран груб тремор при плъхове [2]. β-HCH намалява активността на ЦНС [3]. След β - HCH, плъховете показват нарушена двигателна координация (атаксия) и загуба на брутна мускулна сила (адинамия). При високи дози животните, отровени с α- или β - HCH, не могат да ядат и пият вода в продължение на няколко дни. Гладът и жаждата, както и отрицателният минерален баланс допринасят за фаталния изход от отравянето [2] .

β - HCH антагонизира електрогенните конвулсии [4]. Във връзка със спазматичния потенциал на стимулантите на ЦНС, α- и β - HCH имат антагонистичен ефект [5-7]. Тези HCH изомери се намесват директно чрез мозъчни механизми [8, 9]. Освен това те ускоряват метаболитното инактивиране на конвулсантите чрез индуциране на ензимните системи на черния дроб, които разграждат чужди вещества [10, 11]. Храненето с α- и β - HCH в продължение на 30 дни не води до промени в ЕЕГ при плъхове. При животните, лекувани с β - HCH, обаче, скоростта на проводимост на двигателните опашни нерви е забавена [12] .

α‐ и β - HCH причиняват увеличаване на черния дроб. При еднократно приложение α-изомерът има по-силен ефект [13], при хронично приложение β-изомерът [14]. Разширяването на черния дроб се причинява от разширяване на клетките, както и от клетъчна пролиферация, като хипертрофия на чернодробните клетки се проявява особено в центролобуларната хиперплазия, за предпочитане в перипорталната и среднозоналната област. В черния дроб α - HCH увеличава ДНК синтеза, съдържанието на ДНК и митотичната скорост. В допълнение към увеличаването на броя на клетките, делът на многоядрените клетки също се увеличава [15, 16]. След инволюция на увеличения черен дроб, увеличеното съдържание на ДНК, увеличеният дял на многоядрените клетки и увеличеният брой клетки продължават [17] .

След α - HCH, активността на РНК полимеразата се повишава in vitro [18]. HCH води до увеличаване на гладкия ендоплазмен ретикулум [19] и до увеличаване на активността на смесените функционални монооксигенази (индуктор от фенобарбитален тип) и алдехид оксидазата [20]. Декарбоксилирането на дихидроксифенилаланин се ускорява от α - HCH [21]. α- и β - НСН стимулират деметилирането на аминопирин [13], окисляването на хексобарбитала в страничната верига, хидролизата на параоксона, N - деалкилирането на никетамид и О - деалкилирането на фенацетина. Продължителността на хексобарбиталната анестезия е съкратена [22] .

Ако критичната прагова доза е надвишена по време на предварителната обработка (за α - HCH: 200 mg/kg), има намаляване на активността на ензимите, които разграждат чужди вещества in vitro. Това намаление изглежда се дължи на конкурентно ензимно инхибиране от индуктора, останал в микрозомния препарат [23] .

В γ - GT - положителни чернодробни области на плъхове, които са били произведени чрез еднократно или многократно приложение на диетилнитрозамин, единична доза α - HCH води до по-голям синтез на ДНК, отколкото в γ - GT - отрицателни чернодробни области [24, 25]. Плъхове, които са били лекувани веднъж с диетилнитрозамин и след това многократно с α - HCH, са показали по-кратко време на преживяване и са развили по-големи чернодробни тумори от плъхове, които са получавали само диетилнитрозамин [26] .

2 абсорбция, разпределение, елиминиране

HCH изомерите могат да проникнат в организма през всички външни и вътрешни повърхности. Използването на липид-съдържаща носителна среда подобрява абсорбцията. Плъховете абсорбират 80–95% от единична орална доза β - HCH [27, 28]. α- и β - HCH се намират главно в мастната тъкан и в богатите на липиди органи [29-31] .

α - HCH се натрупва в ЦНС и там особено силно в бялото вещество [7, 32, 33]. От друга страна, β-изомерът може да проникне слабо през кръвно-мозъчната бариера, така че в ЦНС се установява само концентрация, която е два пъти по-висока от тази в кръвта [7]. Причините за това могат да се видят в по-ниската разтворимост в органични разтворители в сравнение с α - HCH и силната тенденция към свързване с протеини [34, 35]. Хроничното хранене на α- и β - HCH води до силно натрупване. При плъховете максималната концентрация на α - HCH в мастната тъкан се достига след 4–6 седмици, тази на β - HCH дори след 12 седмици хранене, ако диетата на животните съдържа 100 ppm от един от тези изомери [29]. При мини прасета нивата на β - HCH в кръвта и мастната тъкан се увеличават непрекъснато до 32-та седмица след хронично приложение на 50 ppm β - HCH във фуража [36] .

След еднократно интраперитонеално инжектиране на 36-маркиран с Cl α-HCH, плъховете отделят около 80% от радиоактивността в урината и 20% с фекалиите в рамките на 20 дни [30]. 65% от радиоактивността на интраперитонеална доза от 14 C-α-HCH се екскретира с урината и 16% с фекалиите в рамките на 4 седмици [10, 37]. След еднократна перорална доза максималната концентрация на α- и β - HCH в мозъка се достига след около 24 часа. След това нивото на α-HCH пада с полуживот от 6 дни, това на β-HCH с полуживот от 20 дни [7] .

При мъжки плъхове α-HCH се елиминира по-бързо от депото, отколкото от мозъка. В мастната тъкан концентрацията на α - HCH намалява с полуживот от 6,9 дни при жените и 1,6 дни при мъжете [33]. 500 µg β - HCH p.o. не се елиминира напълно от мишката в рамките на 40 дни [38]. След хранене на HCH изомери в продължение на 12 седмици, плъховете елиминират α-HCH от мастната си тъкан в рамките на 3 седмици, докато β-HCH все още се открива след 14 седмици [29] .

Когато плъховете получават диета, съдържаща 1,5 ppm 14 C-β-HCH за 7 дни, те елиминират 30% от радиоактивността с фекалиите и 12,5% с урината през това време. В рамките на 4 седмици след края на приема на β - HCH, животните отделят 47,4% от радиоактивността, натрупана в тялото (⅓ с урината и ⅔ с фекалиите). Кинетиката на елиминиране съответства на модел с две отделения и полуживотът е 10 седмици. Пероралното приложение на парафин ускорява елиминирането [39]. Екскрецията с мляко допринася значително за елиминирането на β - HCH при бозайници [40-42] .

3 метаболизъм

След интравенозно приложение 15% от 14 C-α-HCH се екскретира непроменен във фекалиите [27]. Конюгираните метаболитни продукти преобладават в урината. Свободният и конюгиран 2,4,6-трихлорфенол е основният метаболит.Също има 2,4,6-трихлорфенол, 2,3,4,5-тетрахлорофенол и хлоротиофеноли [10]. Микрозомалното превръщане на α - HCH в 2,4,6 - трихлорфенол изисква O2 и NADPH. CO инхибира реакцията. При мъжки плъхове микрозомалната монооксигеназа на черния дроб, отговорна за хидроксилирането на α - HCH, има по-висока активност с фактор 4, отколкото при женските плъхове [43]. Пентахлороциклохексен, пентахлороциклохексанол и 2,4,5-трихлорофенол се образуват in vitro [44]. Монодехидрохлорирането до пентахлороциклохексен се катализира от глутатион S - трансферази от цитозола, митохондриите и микрозомите. В присъствието на глутатион, тези ензими образуват позиционни изомери на 5‐ (дихлерфенил) -глутатион [11]. Образуването на глутатион конюгати води до намаляване на нивото на глутатион при плъхове in vivo [45] .

Следващата схема показва основните екскреционни продукти и/или техните прекурсори [съгласно 10, 11, 43, 44, 46, 47]:

След интравенозно приложение на β-HCH, мишките екскретират 2,4,6-трихлорфенол, 2,4,5-трихлорофенол и 2,4-дихлорофенол с урината [48]. След хранене на плъхове с 14 C-β-HCH, 2,4,6-трихлорофенол, трихлорометоксибензен, хлорофеноли и тетрахлороциклохексен бяха изолирани от урината. 2,4,6-трихлорфенолът също беше основният метаболит във фекалиите [49] .

4 Мутагенност и тератогенност

α- и β - HCH не увеличават броя на ревертантите в теста на Ames със Salmonella typhimurium TA 98 и TA 100 [50]. α - HCH и технически HCH не показват мутагенен потенциал при щамовете TA 1535, TA 1536, TA 1537 и TA 1538 [51, 52]. При Bacillus subtilis α- и β - HCH също не са мутагенни [53]. Техническият HCH дава отрицателни резултати при повторния анализ с Bacillus subtilis и в теста с плочки с Е. coli (WP2) [52]. В Saccharomyces cerevisiae, α - HCH не показва мутагенност със или без метаболитно активиране [54] .

Плодовитостта на женските мишки, които са били хранени непрекъснато с храна, съдържаща 50 ppm β - HCH в продължение на един месец преди чифтосването с нетретирани мъже и през целия гестационен период, не е била засегната. Пренаталното развитие на потомството на тези животни също не е повлияно. Допълнителни дози от 50 и 100 mg/kg β - HCH на 6 и 7 ден от бременността доведоха до леко забавяне на развитието на плода и някои ембриони умряха вътрематочно [55] .

5 човешки преживявания

При самостоятелен експеримент се понасяха 750 mg технически HCH в мазен разтвор без симптоми [49] .

След неправилно използване на техн. HCH в апартаменти е бил отровен при 79 души, 5 от които са били внимателно наблюдавани. Техническият HCH се прилага като прах или неразреден разтвор с неизвестна концентрация върху подовете и стените на жилищните помещения, върху чаршафи и дрехи и дори върху телата на засегнатите лица. Трябва да се приеме, че се абсорбират изключително високи дози. Описаните симптоми са: умора, главоболие, световъртеж и мускулна болка и слабост. По-късно се развиват чревни колики, диария и стоматит. Загинаха 6 души. При оцелелите се наблюдават церебрални и малки мозъчни промени. В един случай невритът на зрителния нерв е довел до слепота. Възникналите ефекти не могат да бъдат възложени на отделните изомери, съдържащи се в техническия HCH [57] .

В урината на хора, заети в производството на HCH, α-, γ - HCH, следи от β- и δ - HCH, хексахлоробензен, γ- и δ - пентахлорциклохексан, пентахлорбензол, пентахлорофенол, 2,3,4,5‐ и 2, 3,4,6 - тетрахлорофенол, 1,2,3,4 - тетрахлоробензен, 2,4,6- и 2,4,5- и/или 2,3,6- и/или 2,3,5‐ Идентифицирани трихлорофенол и конюгати с глюкуронова киселина [58-60] .

Когато се разпръсква технически HCH в защита на културите, серумната концентрация на α - HCH сред служителите се повишава от 0,01 ppm до 0,078 ppm в рамките на 16 седмици, ако не е имало предишно професионално излагане, и от 0,016 ppm до 0,071 ppm, ако няма професионална експозиция. През този период серумните концентрации на β - HCH се повишават от 0,058 ppm до 0,250 ppm при не-експонирани пациенти и от 0,198 ppm до 0,303 ppm при предварително експонирани пациенти. Не се дава информация за концентрациите на вдишвания въздух, които са довели до тези серумни нива [61] .

10–15 години след последния професионален контакт с технически HCH, серумът на 38 души в САЩ е имал концентрация на β - HCH от 20–348 µg/l. Медицинските прегледи не показват данни за увреждане на костния мозък или промени в серумния холестерол и серумния билирубин. Леки, но в рамките на нормалния диапазон на отклонения в нивата на кръвната глюкоза и пикочната киселина в зависимост от серумната концентрация на β - HCH бяха интерпретирани като признаци на минимално увреждане на чернодробната функция [62] .