Генна терапия на окото - MedMix

Функционалните подобрения в генната терапия на окото се отнасят главно до по-добро зрение при условия на намалена светлина.

Изминаха десет години, откакто три групи в САЩ и Англия проведоха първата генетична терапия на ретината паралелно при пациенти с наследствено заболяване на ретината и съдбовна ранна слепота. Първите резултати бяха публикувани през 2008 г. Заболяването се основава на ензимен дефицит в пигментния епител на ретината, поради което не може да се получи активен зрителен пигмент (RPE65). Това беше предшествано от много подробни проучвания върху мишки, маймуни и кучета. При кучета е демонстрирана експресия на гена в пигментния епител на ретината в продължение на повече от десет години след еднократна инжекция под ретината (субретинална инжекция). Няма значителни нежелани имунологични странични ефекти нито при кучето, нито при маймуната. Междувременно са лекувани 137 пациенти - 29 от тях двустранни - за общо 166 очи (J Bennett 2017). Всички публикувани досега резултати отчитат високо ниво на безопасност, хирургичните усложнения са много редки. Функционалните подобрения се отнасят главно до по-добро зрение при намалено осветление; резултатите от подобрението на зрителната острота не са значителни. Отчита се увеличаване на зрителното поле.

генна

Принципи на генната терапия

В допълнение към терапията за увеличаване на гените, така нареченото редактиране на генома в момента е метод, който се изследва усилено. Тук не е добавен ген, но генът се поправя на място. Понастоящем методът се разработва в Университетската очна клиника Gießen за използване върху ретината (Yanik et al. 2017). Все още има значителни препятствия, които трябва да се преодолеят, преди да могат да бъдат използвани при хората. Основно предимство би било, че за разлика от терапията с добавяне на ген, дозата на гена ще остане непроменена в сравнение със здрави индивиди и че заболявания, при които мутацията има така наречения доминиращ отрицателен ефект, също могат да бъдат лекувани.

Терапевтични цели. В зависимост от механизма на заболяването целта е да се коригира основният ензимен дефект (както при дефицит на RPE65 и хориоидеремия), да се коригира протеин в канала (както при ахроматопсия = вродена пълна цветна слепота) или да се коригира дефектната дихателна верига в митохондриите (органелите, произвеждащи енергия). в цитоплазмата на клетките). Само за наследствени заболявания на ретината до момента са идентифицирани повече от 250 гена с мутации, които причиняват болестите.

Текущи проучвания за генна терапия на окото

Текущ преглед можете да намерите на Bennett 2017, както и в непрекъснато актуализираната база данни ClinicalTrials.gov. Следните моногенни заболявания в момента се лекуват във фази I/II и фаза II проучвания:

  • Хороидемия,
  • Ахроматопсия,
  • Наследствената оптична атрофия на Leber (LHON),
  • Болест на Stargardt,
  • Х-свързана ретиношиза,
  • MERTK,
  • Синдром на Ашър.

Публикуваните в момента данни са достъпни само за хороидемия: Nightstar X, Университет в Оксфорд. До момента са лекувани общо 44 очи от 44 пациенти.

Хориоидеремията е заболяване с вродена нощна слепота и нарастващо концентрично ограничение на зрителното поле поради увеличаващото се свиване на пигментния епител на ретината и подлежащия хориокапиларис (кръвоносен съдов слой). Терапията има за цел да запази важния център на ретината (макула). За първите шест пациенти, лекувани в Оксфорд, вече са налични данни за първите 3,5 години след лечението (Edwards et al. NEJM 2016). При двама пациенти се наблюдава значително подобрение на зрението в третираното око и по-нататъшно влошаване на нелекуваното око. Допълнителни пациенти са лекувани в Тюбинген (шест очи), Алберта/Едмънтън, Канада (шест очи), Филаделфия, САЩ, Spark Therapeutics (15 очи) и в Маями, САЩ (шест очи).

Предизвикателството за измерване на резултатите от терапията

Текущите терапии не могат да обърнат вече настъпилата клетъчна атрофия. Целта е или да се подобри функцията на клетките, които все още са жизненоважни по принцип, чрез коригиране на дефектния протеин (RPE65, ахроматопсия) и/или да се спре прогресивната дегенерация (хориоидемия, RPE65). Докато първият механизъм трябва да бъде бързо разпознаваем, вторият механизъм може да отнеме години, за да бъде идентифициран със сигурност. Тъй като често има само относително незначителни функционални подобрения в клетъчните системи, които изобщо не се тестват рутинно, разработването на нови морфологични и функционални параметри беше и е необходимо. В допълнение, власти като Администрацията по храните и лекарствата (FDA) и Европейската агенция по лекарствата (EMA) трябва да бъдат убедени, че тези нови показатели са подходящи за пациента, ако разработената терапия трябва да бъде одобрена за по-широко приложение.

По отношение на дефицита на RPE65, FDA наскоро призна, че подобрението на функцията на пръчките, измерено чрез по-добро овладяване на пътя на препятствие при намалени условия на осветление, е параметър, важен за пациента. Други измервания, като фин анализ на оптична кохерентна томография (OCT), пупилометрия и функционална магнитно-резонансна томография все още се обсъждат. Тази година секцията DOG Genetics организира симпозиум, озаглавен „Клиничната страна на експерименталните опити за генна терапия за наследствени заболявания на ретината и зрителния нерв“ като част от годишната среща на Германското офталмологично дружество (DOG) (вж. По-долу). Сред лекторите е професор Кати Хай, президент на Spark Therapeutics. Освен това професор Доминик Фишер, Тюбинген, ще докладва за състоянието на проучванията на генната терапия в Тюбинген.

RPE65 генна терапия наближава одобрението

Spark Therapeutics наскоро кандидатства пред FDA (Администрацията по храните и лекарствата) за одобрение на Voretigene Neparvovec (вероятно търговско наименование Luxturna) като терапевтичен агент за редки заболявания. В същото време се подготвя заявлението за одобрение до европейския орган EMA (Европейска агенция по лекарствата). След одобрение от властите, генната терапия с Luxturna ще се извършва в специализирани центрове в САЩ и Европа. Дефицитът на RPE65 е сравнително рядко заболяване, което се проявява или като тежка дегенерация на ретината в ранна детска възраст (вродена амавроза на Лебер [LCA]), или като пигментоза на ретинит с прояви през първите две десетилетия от живота. Смята се, че 150 до 200 пациенти в Германия са засегнати от това моногенно заболяване. Понастоящем в Гисен се обгрижват около 25 деца и юноши с дефицит на RPE65.

Stieger K, Lorenz B. Специфична генна терапия за наследствени заболявания на ретината. Актуализация. Klin Monbl Augenheilkd. 2014; 231 (3): 210-5.

Lorenz B, Wegscheider E, Hamel C, Preising MN, Stieger K. Пространствено разрешена спектрална чувствителност като потенциален параметър за отчитане в клинични генетични терапевтични проучвания. Офталмологична Res. 2017 юли 12. doi: 10.1159/000477257. [Epub преди печат]

Lorenz B, Strohmayr E, Zahn S, Friedburg C, Kramer M, Preising M, Stieger K. Хроматичната пупилометрия дисектира функцията на трите различни чувствителни към светлина ретинални клетъчни популации при дефицит на RPE65. Инвестирайте Ophthalmol Vis Sci. 2012 август; 53 (9): 5641-52.

Yanik M, Müller B, Song F, Gall J, Wagner F, Wende W, Lorenz B, Stieger K. In vivo редактиране на генома като потенциална стратегия за лечение на наследствени дистрофии на ретината. Prog Retin Eye Res.2017 от януари; 56: 1-18. Преглед.

Zobor D, Werner A, Stanzial F, Benedicenti F, Rudolph G, Kellner U, Hamel C, Andréasson S, Zobor G, Strasser T, Wissinger B, Kohl S, Zrenner E; RD-CURE Консорциум. Клиничният фенотип на свързана с CNGA3 ахроматопсия: Характеристика на предварителното лечение при подготовка на изпитване за генна заместителна терапия. Инвестирайте Ophthalmol Vis Sci. 2017 февруари 1; 58 (2): 821-832.

Langlo CS, Patterson EJ, Higgins BP, Summerfelt P, Razeen MM, Erker LR, Parker M, Collison FT, Fishman GA, Kay CN, Zhang J, Weleber RG, Yang P, Wilson DJ, Pennesi ME, Lam BL, Chiang J, Chulay JD, Dubra A, Hauswirth WW, Carroll J; ACHM-001 Изследователска група. Остатъчна структура на фовеалния конус при свързана с CNGB3 ахроматопсия. Инвестирайте Ophthalmol Vis Sci. 2016 август 1; 57 (10): 3984-95.

Michalakis S, Schön C, Becirovic E, Biel M. Генна терапия за ахроматопсия. J Gene Med. 2017 март; 19 (3). doi: 10.1002/jgm.2944. Преглед.

Edwards TL, Jolly JK, Groppe M, Barnard AR, Cottriall CL, Tolmachova T, Black GC, Webster AR, Lotery AJ, Holder GE, Xue K, Downes SM, Simunovic MP, Seabra MC, MacLaren RE. Зрителна острота след ретинална генна терапия за хороидеремия. N Engl J Med.2016 г. 19 май; 374 (20): 1996-8.

MacLaren RE, Groppe M, Barnard AR, Cottriall CL, Tolmachova T, Seymour L, Clark KR, по време на MJ, Cremers FP, Black GC, Lotery AJ, Downes SM, Webster AR, Seabra MC. Генна терапия на ретината при пациенти с хороидеремия: първоначални находки от клинично изпитване фаза 1/2. Лансет. 2014 г. 29 март; 383 (9923): 1129-37.

Hariri AH, Velaga SB, Girach A, Ip MS, Le PV, Lam BL, Fischer MD, Sankila EM, Pennesi ME, Holz FG, MacLaren RE, Birch DG, Hoyng CB, MacDonald IM, Black GC, Tsang SH, Bressler NM, Larsen M, Gorin MB, Webster AR, Sadda SR; Естествена история на прогресията на хороидеремия (НОЩ) Изследователска група. Измерване и възпроизводимост на запазена зона на елипсоидна зона и запазена зона на пигментен епител на ретината в очи с хороидеремия. Am J Ophthalmol. 2017 юли; 179: 110-117.

Ashtari M, Nikonova ES, Marshall KA, Young GJ, Aravand P, Pan W, Ying GS, Willett AE, Mahmoudian M, Maguire AM, Bennett J. Ролята на зрителната кора на човека при оценка на дългосрочната трайност на ретината Генна терапия при последващи пациенти с клинично изпитване RPE65. Офталмология. 2017 юни; 124 (6): 873-883.

Приоритетна програма „Генни и клетъчни терапии за противодействие на невроретиналната дегенерация“ (SPP 2127), http://www.dfg.de/foerderung/info_wissenschaft/2017/info_wissenschaft_17_22/.

Генна терапия в окото - най-накрая пробивът? Резултати от първо проучване професор д-р мед. Биргит Лоренц, директор на клиниката и поликлиниката за офталмология, Университет Юстус Либих Гисен на 115-ия конгрес на немското офталмологично дружество DOG, Берлин, септември 2017 г.