Функция за сигнализиране на протеини

Свързани статии

Данните от научната литература и резултатите от проучвания за ролята на авто/паракринните растежни фактори, техните рецептори и някои основни сигнални протеини са доказали тяхното значение в клиничното протичане, прогнозата и формирането на хормонална и лекарствена резистентност на различни тумори.

Понастоящем анализът на експресията на рецептори на растежен фактор, както и активността на сигналните пътища надолу по веригата, се превръща в неразделна част от цялостното изследване на онкоболен за разработване на стратегии и тактики за лечение и избор на най-ефективните схеми на лекарствена терапия .

IGF/IGF-IR сигнална система - един от ключовите авто/паракринни регулатори на растежа на злокачествени новообразувания.

Активните експериментални и клинични изследвания, започнали в края на миналия век и насочени към потискане на неговата активност като молекулярно насочена противоракова терапия, са посветени на сигналната функция на протеините.

Днес има няколко класически подхода за решаване на този въпрос:

  • намаляване на нивото и/или биологичната активност на циркулиращите растежни фактори, включително. с помощта на IFRSB;
  • блокиране на функцията на IGF-IR, използвайки специфични моноклонални антитела или инхибитори с ниско молекулно тегло на тяхната вътрешна тирозин киназна активност;
  • прилагане на антисенс РНК към различни компоненти на системата.

Изследвания и значението на анти-IGF

Беше отбелязано, че опитите да се повлияе нивото на циркулиращия IGF с помощта на аналози на соматостатин при пациенти с тумори на гърдата са неуспешни. Този подход не е приложен за тумори на други органи.

Неутрализиращите IGF-I антитела MEDI-573 също не показват клинично значима активност в първата фаза на клиничните изпитвания, но сега те са във втората фаза на изпитванията - обмисля се тяхната ефективност в комбинация с ендокринна терапия при тумори на гърдата.

Най-популярната област на анти-IGF терапия днес е потискането на активността на туморните растежни фактори. Например, преди бяха разработени няколко варианта на антитела към рецепторния протеин.

Лекарствата от първо поколение са насочени само срещу IGF-IR и не взаимодействат с инсулиновия рецептор. По-късни поколения анти-IGF взаимодействат с хибридния рецептор.

Моноклоналните антитела към IGF-IR ефективно инхибират действието на IGF-I при различни тумори чрез увеличаване на интернализацията на IGF-IR и ефективно намаляване на количеството на IGF-IR върху клетъчната повърхност.

Проучванията показват възможността за намаляване на скоростта на растеж на тумори на яйчниците с помощта на моноклонални антитела към IGF рецептори.

Освен това наскоро беше открито, че антителата към IGF-IR значително повишават ефикасността на химиотерапевтичните лекарства, включени в стандартните схеми на лечение, както и терапевтичния ефект на антиангиогенните лекарства - mTOR инхибитори и бевацизумаб.

Тъй като IGF-IR всъщност е тирозин киназа, се предполага, че ITC с ниско молекулно тегло, подобни на тези, използвани в целевата анти-EGFR терапия, също ще покажат своята ефективност при неутрализиране на действието на IGF в тъканите на злокачествени новообразувания.

Ефективността на такива нискомолекулни инхибитори на активността на IGF рецептора е демонстрирана в различни култури на туморни клетки, като:

Ефектът на тези инхибитори е свързан предимно с потискането на активирането на Akt киназа и индуцирането на апоптоза - тези ефекти не се намаляват, когато в системата се добави рекомбинантен IGF-I.

В допълнение, ефектът се засилва, когато IGF-IR инхибиторите се комбинират с лекарства, насочени срещу Akt и ERK сигнални пътища - mTOR инхибитори, анти-HER лекарства и PARP инхибитори.

В клинични проучвания на фази 1 и 2 са включени 8 антитела срещу IGF-IR:

  • AMG-479 - ганитумаб;
  • IMC-A12 циксутумумаб;
  • SCH 717454 - робатумумаб;
  • CP-751,871 - фигитумумаб;
  • MK-0646 - далотузумаб;
  • AVE1642;
  • BIIB022,

и 6 IGF-IR инхибитори на тирозин киназа:

Тези лекарства са показали относителна ефективност в предклинични проучвания за такива форми на рак като саркома на Юинг, недребноклетъчен рак на белия дроб, тумори на дебелото черво, солидни тумори при деца, метастатичен рак на гърдата и някои други форми на това заболяване.

В повечето клинични проучвания лекарствата срещу IGF-IR се понасят добре от пациентите, тоест без значителни странични ефекти от различни органи и системи.

Значителният им дългосрочен ефект при монотерапия е отбелязан при някои саркоми, а комбинацията от фигитумумаб с платина и паклитаксел е показала добри резултати при недребноклетъчен рак на белия дроб.

Повече от 50 протокола от клинични изпитвания, проведени до момента, породиха съмнения относно потенциала на анти-IGF-IR лекарствата като противоракови средства.

Ще имате време да изтеглите всичко необходимо, като използвате демо достъп за 3 дни?

Експертите идентифицират поне два съществени проблема:

  1. Въпреки активните експериментални и клинични лабораторни тестове, все още не е открит значим молекулярен маркер на чувствителност към анти-IGF-IR лекарства, нито на ниво експресия на протеин, нито на молекулярно генетично ниво.
  2. Сигнализиращата функция на IGF протеините е тясно свързана с процесите, които хормонът инсулин регулира, което означава, че метаболитният синдром се нуждае от повишено внимание, което често е спътник на много онкологични заболявания.