Флуоксетин - биология
бял до почти бял, кристален прах (хидрохлорид) [1]
Флуоксетин е лекарство, използвано срещу депресия (антидепресант). Той принадлежи към класа на селективните инхибитори на обратното поемане на серотонин (SSRI). През 1975 г. фармацевтичната компания Lilly получи патент за флуоксетин. След зимелидин, той е второто лекарство в поколението антидепресанти на SSRI и се използва през първите няколко години след пускането му на пазара (САЩ 1988 г. под търговското наименование Прозак/Германия 1990 [5] [6]) за внимание. [7]
Клинична информация
Показания
Флуоксетин се използва за лечение на депресия, обсесивно-компулсивно разстройство и булимия - като допълнение към психотерапията за намаляване на преяждането и самоволното повръщане. Дозата трябва да се преразгледа и, ако е необходимо, да се коригира в рамките на три до четири седмици след започване на лечението и след това, когато е клинично показано. [8-ми]
Противопоказания
Флуоксетин не трябва да се използва при състояния с необичайно високо настроение, така наречените остри маниакални състояния.
Флуоксетин не трябва да се приема заедно с някои лекарства за депресия или болест на Паркинсон (така наречените МАО), тъй като това може да причини много сериозни (или дори фатални) странични ефекти.
Пациентите имат право да използват флуоксетин не по-рано от 14 дни след края на лечението с необратим МАО инхибитор или приемайте един ден след спиране на лечението с обратим МАОИ. Пациентите трябва също да изчакат поне пет седмици след спиране на флуоксетин, преди да приемат каквито и да е МАО Преминаването от флуоксетин към МАО инхибитор и обратно трябва да се извършва само под внимателно медицинско наблюдение.
Странични ефекти
Взаимодействия
В комбинация с лекарства, които също имат ефект върху серотониновата система или засягат метаболизма на серотониновите лекарства, може да възникне така нареченият серотонинов синдром. Случайни смъртни случаи са документирани в клиничната фармакология, така че тук е необходимо особено внимание. Лекарствени вещества с този ефект са жълт кантарион, инхибитори на моноаминооксидазата (напр. Моклобемид), линезолид (антибиотик), трамадол, триптани, литий и триптофан.
При други CNS-активни вещества (като фенитоин, карбамазепин, халоперидол, клозапин, диазепам, алпразолам и трициклични антидепресанти) може да настъпи промяна в кръвните нива и симптоми на токсичност.
Анормални кожни кръвоизливи и други кръвоизливи са наблюдавани при едновременната употреба на антикоагуланти и други лекарства, които влияят върху функцията на тромбоцитите (например атипични невролептици, трициклични антидепресанти, ацетилсалицилова киселина и нестероидни противовъзпалителни лекарства). [20]
Флуоксетин също се свързва силно с плазмените протеини (94 процента) и е инхибитор на множество ензими, разграждащи лекарството, които се метаболизират от черния дроб, като CYP2D6 и CYP2C9/19. [21] Поради метаболизма, лекарствата с тесен терапевтичен диапазон (например карбамазепин, трициклични антидепресанти или флекаинид) трябва да бъдат коригирани в тяхната доза, в противен случай плазмената концентрация може да се увеличи и да доведе до нежелани ефекти. [22] Разграждането на диазепама също се забавя от флуоксетин. [23] По принцип алкохолът трябва да се избягва с лекарства с централно действие.
Употреба при деца и юноши
Флуоксетин не е показан при деца под осем години. При деца над осем години и юноши е показан за умерени до тежки големи депресивни епизоди в комбинация с едновременно психологично лечение. Флуоксетин може да причини суицидно или враждебно поведение при младите хора в тези възрастови групи. Има ограничени дългосрочни данни за безопасността на младите хора в тази възрастова група за растеж и психологическо развитие. [24] Индикацията Обсесивно-компулсивното разстройство трябваше да бъде оттеглена поради страничните ефекти и сега е класифицирана като „съмнителна“. [25]
Фармакологични свойства
Механизъм на действие
В допълнение към основния си ефект за инхибиране на поглъщането на серотонин от синаптичната цепнатина, флуоксетин има директни ефекти върху серотониновите рецептори 5-HT2C на централната нервна система. Във високи дози флуоксетин може също да инхибира повторното поемане на норепинефрин. Неговият инхибиторен ефект върху разграждащите лекарството ензимни системи като CYP 2D6 и CYP 3A4 е замесен в многобройни лекарствени взаимодействия. Флуоксетин има относително дълъг полуживот от около 4 до 6 дни, а неговият активен метаболит (норфлуоксетин) около 4 до 16 дни. В резултат на това активното вещество остава в тялото в продължение на няколко седмици след прекратяване на лечението, което трябва да се вземе предвид при взаимодействие с други лекарства. От известно време е в САЩ Прозак седмично на пазара, който съдържа 90 mg вместо 20 mg флуоксетин, така че Прозак седмично трябва да се приема само веднъж седмично. Симптомите на отнемане обаче са сравнително редки в сравнение с други SSRI, като пароксетин. Флуоксетин действа и като FIASMA (функционален инхибитор на киселинната сфингомиелиназа) във високи концентрации. [26]
Друга информация
химия
Стереохимия
Флуоксетин е хирално лекарство със стереоцентър. Ефективният изомер (евтомер) е (R.) -Флуоксетин. Рацематът, смес 1: 1 от (С.) - и des (R.) Изомери, използвани.
синтез
Няколко многоетапни синтеза на флуоксетин (рацемат), както и целевото производство на (R.)- или. (С.) -Флуксоцетин, описан в литературата [27]
Синтезът, описан първо, започвайки от β-диметиламинопропиофенон и стр-Трифлуорометилфенолът води до рацемичен флуоксетин. [28] Тук β-диметиламинопропиофенонът се редуцира с диборан и се добавя с тионил хлорид н,н-Диметил-3-хлоро-3-фенилпропиламин и след това с стр-Трифлуорометилфенол също н,н-Приложен диметил-3- (4-трифлуорометилфенокси) -3-фенилпропиламин. Този реакционен продукт е с н-Метилцианамид в реакция на Розенмунд-фон Браун н-метил-н-циано-3- (4-трифлуорометилфенокси) -3-фенилпропиламин. Така вмъкнатата цианамидна група се осапунява в силно алкална среда, като се образува реакционният продукт флуоксетин.
история
Въз основа на наблюдението, че серотинергичният Н1 антихистамин дифенхидрамин показва антидепресантни ефекти, започва търсенето на активно вещество, което действа селективно върху серотонина с по-малко успокояване и по-малко антихолинергични странични ефекти. [29] [30] След това флуоксетинът е разработен от фармацевтичната компания Lilly и е представен през 1987 г. като първият в света предполагаем SSRI на пазара. По-късно това искане беше оттеглено, тъй като всъщност зимелидинът беше един от първите SSRI, които се появиха на пазара. [7] Производителят генерира големи продажби с него; широко се използва в САЩ и Великобритания, наред с други. В САЩ броят на употребяващите флуоксетин се оценява на 20 милиона. Той беше приветстван там като чудодейно лекарство след въвеждането му през 1987 г. и беше считан за наркотик юпи поради неговия стимулиращ ефект.
Търговски имена
Felicium (A), Floccin (A), Fluctin (D), Fluctine (A, CH), Fluocim (CH), Fluoxifar (CH), Fluxet (D), Mutan (A), NuFluo (A), Positivum (A) ), Prozac (GB, САЩ), многобройни генерици (D, A, CH) [31] [32] [33]