Фаталното взаимодействие насърчава саркома на Юинг - MedMix
Саркомът на Юинг е злокачествен рак на костите, който се среща главно при деца, юноши и млади възрастни. Саркомите на Юинг се характеризират с единична мутация на генетичен драйвер, сливането на онкоген EWSR1-FLI1, което е резултат от спонтанна мутация. EWSR1-FLI1 сам по себе си не изглежда достатъчен, за да накара туморите да се развият. Сега изследователи около Dr. Томас Грюневалд, ръководител на лабораторията за детска саркомбология в Патологичния институт на LMU, заедно с колеги от Института Кюри в Париж и Националния институт по рака в Бетезда, за първи път спонтанна соматична мутация в туморни клетки и вродена генетична вариабилност, т.е. генетична вариация, които ви правят податливи на определено заболяване, взаимодействат и по този начин насърчават развитието на сарком на Юинг. В момента те докладват в списанието Nature Genetics за своите резултати, за което вече са отличени с Международната награда за научни изследвания на Германската конференция за саркома 2015 г.
Изследването върху саркома на Юинг се характеризира с интегративен подход
Екипът на Томас Грюневалд първо създаде подробна карта на всички генетични вариации в предварително подозиран регион на генетична чувствителност чрез целенасочено дълбоко секвениране на ДНК на зародишната линия на няколкостотин пациенти с сарком на Юинг и тестови лица от здрава контролна група. Те комбинираха каталога на вродените варианти на риска, получени по този начин, с данни от епигенетични и функционални анализи.
Използвайки този интегративен подход, изследователите на LMU откриха, че определен вариант на чувствителност в зародишната линия на ДНК на пациенти с сарком на Ewing е от решаващо значение, така че допълнителната мутация на соматичен драйвер EWSR1-FLI1, която се среща само в туморните клетки, е напълно ефективна Може да има ефект. „Нашата работа е първата официална документация за специфично и пряко взаимодействие между соматична мутация на водача и вариация на зародишна линия, която насърчава заболяването“, казва Томас Грюневалд.
Саркомът на Юинг използва ембрионални сигнални пътища
Изследвайки вариациите на зародишната линия, изследователите установяват, че генът EGR2 играе важна роля в растежа и евентуално в развитието на саркомите на Юинг, тъй като участва в ключови сигнални пътища. EGR2 играе важна роля в развитието на мозъчните и костните клетки-предшественици в ембрионалната епоха чрез регулиране на клетъчното делене. Определена вариация в регулаторен елемент на EGR2 е фатална в момента, когато мутацията на водача EWSR1-FLI1 възникне спонтанно: След това има масивно повишаване на регулацията на EGR2 в клетките на саркома на Ewing и включване на нормално деактивирана програма за ембрионална пролиферация и стволови клетки. Това благоприятства появата на болестта при хора, които носят варианти на генетичния риск и вероятно насърчава по-агресивен ход на заболяването.
Този механизъм може също да обясни защо децата и юношите от европейски произход са по-склонни да развият сарком на Юинг. Използвайки данните от проекта за 1000 генома, който сега обхваща генетичния състав на няколко хиляди души, изследователите изследват честотата на откритите вариации в различни популации: „Около 81 процента от европейците носят поне един алел на риска в своята ДНК на зародишната линия, докато рядко се среща при африканци. Алелът обаче влиза в действие само ако взаимодействащата мутация на драйвера EWSR1-FLI1 се среща и в соматична клетка. За щастие тази опасност за връзка е много рядка “, казва Грюневалд.
Лекарят на LMU и неговите колеги се надяват, че техните резултати могат да бъдат използвани терапевтично. В клетъчни култури и в модели на мишки изследователите вече са успели да покажат, че туморните клетки не се развиват по-нататък, ако сигналната пътека, регулирана от EGR2, е изключена.