Фармакогенетика на варфарин - Invitro диагностика

антикоагуланти са лекарства, които инхибират активността на системата за съсирване на кръвта и предотвратяват образуването на кръвни съсиреци. Има антикоагуланти с действие:

варфарин

  • директни, намалени нива на тромбин в кръвта (напр. хепарин и др.);
  • непряко действие - инхибира ензима витамин К редуктаза, спирайки нейното активиране (витамин К) на последната в организма и спира синтеза на плазмени фактори на хемостаза в зависимост от витамин К - II, VII, IX, X.

Варфарин е антикоагулант с непряко действие на основата на кумарин. Използва се в цял свят за лечение и профилактика на тромбоемболични заболявания. Варфаринът е въведен в клиничната практика през 50-те години на миналия век, а през новото хилядолетие е лекарство в Топ 20 в САЩ (САЩ) и най-широко използваният антикоагулант в света за орално лечение и профилактика на тромбоемболични заболявания, включително предсърдно мъждене и дълбока венозна тромбоза. 1

Лечението с варфарин обаче е трудно да се управлява поради тесния терапевтичен спектър на лекарството и широката междуиндивидуална вариабилност в реакцията на пациента към терапията с този препарат. Във всяка популация пациенти дневната терапевтична доза варфарин варира. Точната доза варфарин е трудна за определяне, тъй като тя може да бъде повлияна от много фактори в зависимост от пациента, а последствията от приема на грешната доза могат да бъдат катастрофални. Неправилните дози допринасят за висока честота на странични ефекти, така че разработването на сложни стратегии за определяне на подходящата доза е от порядъка на деня. 2 Генетичната вариабилност сред пациентите играе важна роля при определяне на дозата варфарин, прилагана при започване на перорална антикоагулантна терапия. Известно е, че около половината от тази променливост е причинена от клинични фактори или фактори на начина на живот: възраст, тегло, индекс на телесна маса, пол, тютюнопушене, условия на околната среда и съпътстващи лекарства, както и генетични фактори: гени VKORC1, CYP2C9, CYP4F2. 3

Изчислено е, че клиничните фактори допринасят до 30% за правилното предписване на дозата варфарин, тези лесно достъпни клинични характеристики обикновено се вземат предвид, когато са посочени началните дози на лекарството. 4 Генетичните полиморфизми, които влияят на метаболизма (CYP2C9) и фармакодинамичния отговор (VKORC1), са силно свързани с отговора на варфарин. Други гени, които действат върху метаболизма на варфарин, имат незначително въздействие и не допринасят за определянето на терапевтичната доза. 5

Кодираният от CYP2C9 ензим метаболизира S изомера на варфарин, докато VKORC1 е целевият протеин за варфарин. По-конкретно, варфаринът инхибира VKORC1, като по този начин предотвратява намаляването на витамин К до витамин KH2, кофактор, необходим за карбоксилиране и активиране на факторите на коагулацията. Генът за CYP4F2, който метаболизира витамин К, има незначителен принос за изискванията на дозата, особено в европейските и азиатските популации. Уникален полиморфизъм в регулаторната област на гена VKORC1, c.-1639 G> A (rs9923231), допринася за определянето на дозата сред етническите групи. 6

В зависимост от резултатите от генетичните тестове на пациента, лекуващият лекар може да изчисли индивидуалната терапевтична доза варфарин за всеки пациент. Сайтът http://www.warfarindosing.org има програма, която ви позволява да извършите изчисление въз основа на клинични и генетични фактори.

  1. Шапиро, С.С. Лечение на тромбоза през 21 век. N. Engl. J. Med.349,1762–1764 (2003);
  2. Budnitz DS, Shehab N, Kegler SR, Richards CL. Употреба на лекарства, водеща до посещения в спешно отделение за нежелани лекарствени събития при възрастни възрастни. Ann Intern Med 2007; 147: 755-765;
  3. WARFARIN SODIUM - варфарин таблетка. Бриджуотър, Ню Джърси; 31 март 2017 г. Достъпно от: https: // dailymed .nlm .nih.gov/dailymed/drugInfo .cfm? Setid = 541c9a70-adaf-4ef3-94ba-ad4e70dfa057;
  4. Марш, С. и Маклауд, H.L. Фармакогеномика: От леглото до клиничната практика. Хъм. Мол. Genet.15 Спецификация № 1, R89 - R93 (2006);
  5. Kamali F 1, Wynne H. Фармакогенетика на варфарин. Annu Rev Med. 2010; 61: 63-75;
  6. Limdi NA, Wadelius M, Cavallari L, Eriksson N, Crawford DC, Lee MT, et al. Международна фармакогенетика на варфарин C. Фармакогенетика на варфарин: единичен VKORC1 полиморфизъм е предсказващ дозата при 3 расови групи. Кръв. 2010; 115: 3827-3834;

RT PCR/верижна полимеризационна реакция в реално време