Фармацевтичен състав за контролиране на наддаването на телесна маса с S-Phenotropil -
1. Фармацевтичен състав за контролиране на наддаването на телесна маса при хора и животни, съдържащ S-фенотропил ((S) -2- (2-оксо-4-фенилпиролидин-1-ил) ацетамид) в смес с фармацевтично приемлив адювант, разредител или превозвач.
2. Фармацевтичен състав съгласно претенция 1 за перорално или сублингвално приложение под формата на таблетка, покрита таблетка, капсула, капсула, драже или гранули, прах или разтвор, съдържащи 0,01-0,5 g от активната съставка по тегло във всяка Таблетка, капсула, драже или доза гранули или прах, или 0,01-20% разтвор или като сироп за перорално приложение.
3. Фармацевтичен състав съгласно претенция 1 за парентерално приложение под формата на стерилен разтвор, съдържащ 0,01-0,5 g от активната съставка, вещество във всяка доза за парентерално приложение, заедно с фармацевтично приемлив носител.
4. Фармацевтичен състав съгласно претенция 1, съдържащ 10-500 mg S-фенотропил в него.
5. Фармацевтичният състав съгласно претенции 1 и 3, който е подходящ за парентерално приложение в този разтвор, съдържа 0,01-10 mg/ml S-фенотропил.
6. Фармацевтичен състав съгласно претенция 1 за превенция и лечение на заболявания, които имат патогенеза със затлъстяване.
7. Фармацевтичен състав съгласно претенция 1 за превенция и лечение на заболявания, при които заболяването се причинява от заседнал начин на живот и повишен апетит.
8. Фармацевтичен състав съгласно претенция 1 за превенция и лечение на заболявания, при които болестите принадлежат към групата на метаболитния синдром и захарен диабет.
9. Фармацевтичен състав, съдържащ S-фенотропил за профилактика и лечение на заболявания, които увеличават наддаването на телесно тегло при хора и животни след употребата на лекарства.
Изобретението се отнася до медицината, по-специално до фармацевтични състави, съдържащи S-фенотропил ((S) -2- (2-оксо-4-фенилпиролидин-1-ил) ацетамид)) и тяхното използване за контролиране на наддаването на телесна маса. Един от нерешените проблеми в медицината е превенцията и лечението на затлъстяването, особено при пациенти със захарен диабет или метаболитен синдром, както и при пациенти с основно заболяване, което ограничава количеството им на физическа активност (DW Haslam, W. Ph Т. Джеймс. Ограничаване на епидемията от затлъстяване, The Lancet, том 367, брой 9522, 13-19 май 2006 г., страница 1549).
Опити за намаляване на нарастването на телесна маса чрез прилагане на сегмент от различни фармакологични продукти като Б. Орлистат, Lorcaserin, Sibutramine, Rimonabant, Metformin, Exenatide, Pramlintide и комбинации от тях, като Redux и Phen-pen, са описани на http://en.wikipedia.org/wiki/ Antiobesity лекарства.
Едно от малкото лекарства, разрешени за контрол на телесната маса, е орлистат. Лекарството блокира активността на липазите и инхибира абсорбцията на мазнини в стомашно-чревния тракт. За съжаление, приложението на това лекарство води до неприятни сензорни странични ефекти при пациента и стомашно-чревни оплаквания, включително стеаторея, и може да доведе до дискомфорт при контрола на дефекацията. По-сериозни нежелани реакции при Orlistat са тежки увреждания на черния дроб, причинени от лекарството (http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafetv/PostmarketDrugSafetvInformation forPatientsandProviders/ucm213038.htm).
Междувременно лоркасеринът е разработен като подтискащ апетита ефект, свързан с неговото свойство като селективен агонизиращ 5HT2C рецептор (Thomsen, WJ; Grottick, AJ; Menzaghi, F.; Reyes-Saldana, H.; Espitia, S.; Yuskin, D.; Whelan, K.; Martin, M. et al. (2008). "Lorcaserin, a Novel Selective 5-Hydroxytrytamine2C Agonist for Humans: In vitro и In vivo фармакологична характеристика". Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 325 (2): 577-587). За съжаление, това лекарство причинява различни странични ефекти като главоболие, инфекции на горните дихателни пътища, назофарингит, синузит и гадене при пациенти, въпреки че може да причини хипогликемия, болки в гърба, кашлица и повръщане при пациенти с диабет. Лекарството причинява канцерогенност при тестове с плъхове и може да доведе до серотонинов синдром (http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm309993.htm, http://www.sfgate.com/business/article/ FDA-персонал-казва-Arena-хапче за диета-свързано-с-рак-3174771.php).
Сибутраминът е сравнително широко разпространен в контрола на телесната маса. Това е CNS-активен инхибитор на обратното захващане на серотонин норадреналин. Австралия, Канада и Колумбия вече излязоха от пазара (http://en.wikipedia.org/wiki/Anti-obesity_medication).
Пускането на пазара на лекарството за намаляване на апетита римонабант, който е обратим инхибитор на CB1 канабиноидния рецептор, също е прекратено, тъй като това лекарство може да причини тежка депресия и самоубийство (http://news.bbc.co.Uk/2/hi/ здраве/7687311.stm).
Метформин се използва също за контрол на теглото при пациенти с диабет. Лекарството намалява неосинтезата на глюкоза в черния дроб (Джордж А. Брати и Франк Л. Гринуей (1999). „Съвременни и потенциални лекарства за лечение на затлъстяване: Таблица 19: Клинични изпитвания с метформин за лечение на затлъстели диабетици“. EndoCrine Отзиви 20 (6): 805-87). Това лекарство причинява тежко стомашно-чревно разстройство като фенформин и може да доведе до свързани индуцирана лактатна ацидоза и здравословни проблеми.
Екзенатидът е високомолекулно вещество, препоръчано за контролиране на телесната маса. Това е GLP-1 агонист (глюкагон-пепид-1 агонист), който обикновено се прилага при терапия на захарен диабет тип 2. Активната съставка на лекарството е синтетичният хормон екзендин-4. Следователно е възможно само парентерално приложение на лекарството. Хормонът амилин и неговият синтетичен аналог Pramlintyd, който се използва за терапия на захарен диабет, показват определени дейности, свързани с намаляването на телесната маса. Това лекарство обаче изисква и парентерално приложение (Jones MC (2007). "Терапии за диабет: прамлинтид и ексенатид" Американски семеен лекар 75 (12): 1831-5).
Освен това за контрол на телесната маса са използвани групи лекарства, освобождаващи серотонин. Те включват фенфлурамин, дексфенфлурамин, левофлурамин, норфенфлурамин, бенфлуорекс и др. Това са амфетаминоподобни вещества, без психологично дразнещо действие. За съжаление, лекарства от този тип, като сибутрамин, показват траен ефект върху сърцето, особено върху сърдечните клапи, които са свързани с тяхното действие със серотонин-2b рецептора. Следователно, разработването на перорално приложение на лекарство за контрол на телесната маса, което е подходящо за продължителна употреба и не предизвиква пристрастяване или други сериозни странични ефекти, все още е актуален проблем.
Направихме неочаквано откритие, което може да постигне целта на изобретението, когато фармацевтични състави, съдържащи S-фенотропил, се използват за контрол на телесната маса. Лекарството R, S-Phenotropil (Carphedon) е известно в Русия и други страни от ОНД. Racemic R, S-Phenotropil е ноотроп, който надвишава Piracetam 30-60 по отношение на своята активност (Malykh AG, Sadaie MR (2010), Piracetam и подобни на Piracetam лекарства: от основни изследвания до нови клинични приложения за заболявания на ЦНС. Medicament 70: 287-312). Фармацевтични състави с Racemic R, S-Phenotropil се препоръчват като лекарства, които също стимулират физическата работоспособност на хората и са толерантни към влиянието на настинка.
Твърди се също, че рацемичният фенотропил може да се използва за контролиране на наддаването на тегло при пациенти със затлъстяване. (http://pharmdav.com/index.php?route=product/product&product>
По този начин неочаквано открихме, че въпреки че R и S енантиомерите на Phenotropil имат подобен ефект върху определени физиологични процеси, S-Phenotropil има неочаквани и значителни предимства по отношение на възможностите на фармацевтичните състави с това вещество за орален контрол на телесната маса, тъй като не оказва влияние върху характеристиките на ЦНС R, S- и R-фенотропил до степен, че използването на фармацевтични състави, съдържащи S-фенотропил в медицината за контрол на заболявания, които не засягат пряко свързаната функция на ЦНС се отнасят.
Следователно, неочаквано успяхме да покажем, че за разлика от рацемичния R, S-фенотропил и R-фенотропил, фармацевтичните състави със S-фенотропил осигуряват постигането на целта на изобретението - разработването на високоефективно лекарство за контрол на телесната маса без значителни неблагоприятни ефекти функцията на ЦНС, която също няма да има психостимулиращ ефект върху характеристиките на допинга.
Предметът на изобретението се характеризира, но не се ограничава от следните примери.
. Локомотор в тест на открито поле. Връзките бяха осъществени в i. стр. Приложени са дози от 5, 10 и 50 mg/kg. Поведението на мишките се наблюдава 30, 60, 120, 180 и 240 минути след приложението на веществата. (A) Пробег на разстояние (cm/4s) 60 минути след инжектиране на веществата; (B) Пробег на разстояние (cm/4s) по различно време в случай на доза от 50 mg/kg; (C) Скорост на движение (cm/s) 60 минути след инжектиране на веществата; (D) Скорост на движение (cm/s) по различно време в случай на доза от 50 mg/kg. Резултатите се тестват като средна стойност ± SEM * p # p). Всички тествани съединения показаха антидепресивен ефект в сравнение с контролните животни [F (12,116) = 25,05, p
. Антидепресантна активност при тест за принудително плуване. Връзките бяха i. стр. са дадени в дози от 10, 50 и 100 mg/kg 30 минути преди теста. Резултатите са като средна стойност ± S. E. M. * p # p). Както може да се види на фигура 1, инжектирането на R-фенотропил при мишки в дози от 1 и 10 mg/kg увеличава латентния период със 195% и 185% в сравнение с контролната група (р
. Оценка на процеса на памет в теста за пасивно избягване. Връзките бяха i. стр. Прилага се 60 минути преди теста при дози от 1 и 10 mg/kg. Резултатите са като средна стойност ± S. EM * p # p Пример 4. Инхибиторен ефект върху мускулната сила и координация за R-фенотропил в цилиндър, тестове на опън и торсионни тестове, като ED50 за R-фенотропил е съответно 258 ± 25, 250 ± 40 и 320 ± 60 mg/kg (Таблица 1).
Рацемичният и S-фенотропил няма ефект върху мускулната сила и координация до доза от 500 mg/kg. При доза от 500 mg/kg, нито едно от съединенията не повлиява ректалната температура (Таблица 1). Таблица 1 Ефект на веществата върху мускулния тонус, координацията и телесната температура.
Връзките бяха осъществени в i. стр. Прилагат се дози от 50, 100, 250 и 500 mg/kg. Ефектът на веществата в различни тестове се оценява 30, 60, 120 и 180 минути след приложението на съединенията. Стойността на ED50 беше изчислена чрез извършване на пробитен анализ.
. Увеличаване на телесната маса на плъховете Резултатите са дадени като средно S. E. M. * p # p
. Увеличение на телесната маса на плъхове (AUC единици) на 12-та седмица от експеримента. Резултатите са като средна стойност ± S. E. M. * p # p
. Увеличение на мастната маса на плъхове на 12-та седмица от експеримента. Резултатите са представени като средна таблица на резултатите ± S. E. M. * p # p
Следователно, експериментите in vivo убедително доказват, че патентованият фармацевтичен състав S-Phenotropil позволява да се постигне целта на изобретението и че има значително намаляване на растежа на телесната маса при генетично предразположени животни.
Междувременно фармацевтичните състави на S-Phenotropil за перорално приложение, покрити или непокрити, под формата на капсули, таблетки, гранули, покрити таблетки или разтвори, сиропи и други перорални фармацевтични форми са подходящи за употреба. Традиционни методи за производство на дозирани форми могат да се използват при тяхното производство. Предпочитание се дава на състави, които позволяват да се произвеждат перорално дозирани форми, както и сиропи и разтвори, които съдържат S-фенотропил и неговите спомагателни вещества.
Например, един от възможните фармацевтични състави, илюстриращи това изобретение, е следният състав. Производството на таблетки със S-фенотропил.
Представянето на съдържанието на състава за производство на капсули е както следва:
Когато S-Phenotropil или неговата фармацевтично приемлива сол се прилага перорално като инжекция или като капка, сироп или напитка, фармацевтичният състав Phenotropil в общо количество 0,01-20% от масата и фармацевтично приемлив разредител, например - дестилирана вода, изотоничен, глюкозен или буферен разтвор.
Ако активната съставка се прилага под формата на таблетки, капсули, покрити таблетки, гранули, прах или капсули, това трябва да бъде S-фенотропил или неговата фармацевтично приемлива сол, на базата на общото количество от 0,01 до 0,1 g в таблетка, каплет, Покрити таблетки и капсули или съдържащи се в доза прах или гранули.