Доказана антиеметична терапия и възможности

Картхаус, Мейнолф

антиеметична

Пълният контрол на гаденето и повръщането като част от химиотерапията е целта на всяко антиеметично съпътстващо лечение. Въпреки това, появата на забавено гадене все още е трудно да се контролира.

Пълен контрол на гаденето и повръщането е възможно с наличните днес лекарства, дори и при силно еметогенна химиотерапия, при почти 90% от пациентите и допринася значително за подобряване качеството на живот на туморните пациенти. Въпреки по-доброто разбиране на патофизиологията на индуцираното от химиотерапия гадене и повръщане (CINV), около 60% от пациентите страдат от остър или забавен CINV (4). От оценките на дневниците на пациентите става ясно, че дори и днес гаденето и повръщането са сред най-стресиращите странични ефекти на химиотерапията (6–8).

Докато острото повръщане вече може да бъде овладяно много добре дори със силно еметогенни лекарства, забавеното гадене все още е трудно да се контролира (9, 10). Продължителното гадене, което се възприема като значимо от пациента, се проявява в 30-40% от химиотерапевтичните цикли (5).

Съгласно препоръките на Националната всеобхватна онкологична мрежа (NCCN), пълната профилактика на CINV трябва да бъде целта на всяко антиеметично лечение (12). Трябва също така да се има предвид, че недостатъчно контролираният CINV може да доведе до разходи за лечение чрез многократни посещения при семейния лекар, дехидратация, недохранване или необходима хоспитализация (15, 16). За правилния подбор на превантивни мерки са налични и насоките на Американското общество по клинична онкология (ASCO) и Многонационалната асоциация на поддържащите грижи при рак (MASCC).

Еметогенният потенциал на химиотерапевтичните средства е разделен на нива. Прави се разлика между силно еметогенни (CINV в> 90%), умерени (CINV 30–90%) и ниски или ниски еметогенни вещества. В случай на комбинация от цитотоксични лекарства, еметогенният потенциал на терапията се оценява според най-силното еметогенно отделно вещество (Таблица 1).

При остро повръщане максималната интензивност на повръщането се достига в рамките на 24 часа, но обикновено вече един до два часа след началото на химиотерапията с максимум след четири до шест часа. Това е последвано от втора фаза два до пет дни след химиотерапия (продължително CINV). Това трябва да се различава от изпреварващото повръщане, което съответства на отрицателното кондициониране и обикновено се наблюдава след неадекватна първична профилактика.

Типични класове вещества, използвани за профилактика на CINV и техните места на действие могат да бъдат намерени в Таблица 2 .

Съгласно насоките (11), на ден 1 на пациента трябва да се даде тройна антиеметична комбинация от сетрон, антагонисти на рецептора на неврокинин (NK) 1 и кортикоид, която да придружава силно еметогенна или антрациклинова/циклофосфамидна химиотерапия. Кортикоидът, най-вече дексаметазон, все още се прилага през следващите дни 2–4, докато инхибиторът на NK1 също се изисква през ден 2 и 3 (12–14).

Според NCCN тройната комбинация от сетрон/NK1 инхибитор/кортикоид може да бъде предписана на 1-ви ден дори при умерено еметогенна химиотерапия.

През 90-те години на пазара се появиха сетроните, най-важният клас вещества за профилактика на остър CINV. Последващото въвеждане на инхибиторите на NKI апрепитант (2003) и фозапрепитант (2008) значително подобрява профилактиката на забавената фаза на CINV. Доскоро апрепитантът (Fos) беше единственият представител в този клас. Междувременно са одобрени или предстои да бъдат одобрени и други инхибитори на NKI.

Новият NKl инхибитор Netupitant вече е одобрен в Европа през 2015 г. Предлага се като фиксирана комбинация с второто поколение Setron Palonosetron. Netupitant/Palonosetron (NEPA) е първият комбиниран продукт на пазара, който съчетава профилактиката на острата и забавена фаза на CINV. Одобрението се основава на три проучвания с общо около 2500 пациенти, подложени на силно или умерено еметогенна химиотерапия (Таблица 4) (20–22). NEPA се прилага веднъж на ден 1 от химиотерапията в комбинация с дексаметазон (ден 1 за АС, дни 1-4 за HEC). В сравнение с двойната комбинация от палоносетрон/дексаметазон, NEPA/дексаметазон превъзхожда всички крайни точки по ефективност в забавената и в общата фаза. Лекуваните с АС пациенти в рамото на NEPA също съобщават за значително по-малко увреждания в ежедневието поради CINV (20). Устойчивата ефикасност в продължение на множество химиотерапевтични цикли е демонстрирана в над 4 400 цикъла при около 1000 пациенти (20–23).

Подобно на апрепитанта, нетупитантът също се метаболизира чрез изоензима 3A4 на цитохром Р450 и действа като умерен инхибитор на ензима. Следователно дозата на дексаметазон трябва да бъде намалена с около 50%. Дълготрайният ефект на NEPA означава също, че дексаметазон трябва да се прилага само веднъж в случай на съдържаща АС и умерено еметогенна химиотерапия. Това има предимства за пациенти, при които дозата и честотата на приложение на дексаметазон трябва да бъдат намалени.

В клиничните проучвания NEPA показва профил на безопасност, типичен за инхибиторите NK1 и 5-HT3. Данните за сърдечната безопасност показват, че няма причина за безпокойство относно удължаването на интервала cQT (3). Резултатите от програмата за развитие трябва да бъдат проверени в текущо неинтервенционно проучване с NEPA при ежедневни клинични условия. Ако това успее, фиксираната комбинация може в бъдеще да оптимизира превантивната антиемеза съгласно насоките, особено по отношение на нейната простота при използване (3).

Друга възможност за антиеметично лечение е оланзапин, атипичен невролептик с антиеметични свойства. Оланзапин блокира различни централни рецептори, включително допаминергични, серотонергични, адренергични и хистаминергични (24). В клинично проучване фаза 3 при пациенти под HEC или MEC режимът на оланзапин/сетрон/дексаметазон превъзхожда двойната комбинация на сетрон/дексаметазон по отношение на пълния отговор в забавената и обща фаза (25). Друго проучване показва подобна ефективност на тройната комбинация оланзапин/палоносетрон/дексаметазон в сравнение с апрепитантна схема, като рамото на оланзапин показва значително по-високи показатели за крайна точка без гадене в забавената фаза (69% рамо оланзапин срещу 38% апрепитант рамо ) (26). Въпреки това, употребата на лекарството за превантивна антиемеза е "извън етикета", тъй като оланзапинът е одобрен само за психоневрологични заболявания като шизофрения.

  • Нови антиеметици от класа на NK1 рецепторни антагонисти разшириха и подобриха профилактиката срещу CINV.
  • Има нови знания с цел оптимизирана комбинация от различните класове вещества.
  • Прилагането на антиеметична профилактика въз основа на насоки е полезно за пациенти с химиотерапия и помага да се сведе до минимум предизвиканото от химиотерапия гадене и повръщане (11, 27).
  • Това поддържа или подобрява качеството на живот на туморните пациенти при цитотоксична химиотерапия и улеснява тяхната и лекуващата онкология да се справят с рака (3). ▄

Професор доктор. мед. Meinolf Karthaus

Изявление за конфликт на интереси: Авторът е получил консултантски такси и такси за лекции от Хелзин, Riemser Pharma, MSD и Roche.