Дисфункция на мастната тъкан при затлъстяване и съдови заболявания - Medica Academica
Мастната клетка, отдавна считана за инертна клетка от секреторна гледна точка и с почти изключителна роля за съхранение на липиди, разкри през последните десетилетия способността си да секретира множество вещества (адипокини, цитокини) с ролята на регулиране на инсулина. -устойчивост, ситост, възпаление, полова функция, ендотелна функция и др. Най-важните вещества са адипонектин, лептин, висфатин, резистин, оментин, фактор на туморна некроза-α (TNF-α), интерлевкин-6 и ангиотензин II. 1
Адипокините се интегрират в мрежа от комуникации с други тъкани и органи, като скелетни мускули, мозъчна надбъбречна кора, мозък и симпатикова нервна система, и допринасят за повишен апетит и енергиен баланс, имунитет, инсулинова чувствителност, ангиогенеза, кръвно налягане, липиден метаболизъм и хемостаза. 2
Физиологичната роля на адипоцитите
и мастна тъкан
Мастната тъкан съществува в адипоцитите и в стромално-съдовите фракции, в които присъстват макрофаги, фибробласти, ендотелни клетки и преадипоцити. Преадипоцитите идват от мултипотентни стволови клетки с мезодермален произход и имат потенциал да генерират нови мастни клетки, които се запазват през целия човешки живот.
Основните роли на мастната тъкан са да изолира и амортизира тялото, да съхранява свободни мастни киселини (FFA) след поглъщане на храна и да освобождава FFA по време на гладуване, за да осигури достатъчно енергия. По време на постпрандиалната фаза FFA се поемат от кръвта в мастната тъкан след хидролиза на триглицериди (TG) от липопротеини, богати на триглицериди (много ниска плътност на липопротеини-холестерол (VLDL-c), хиломикрони и техните остатъци) на липопротеинова липаза. 3
Ендокринна функция на адипоцитите: адипоцитокини
Адипоцитите и мастната тъкан произвеждат широк спектър от хормони и цитокини, участващи в метаболизма на глюкозата (адипонектин, резистин), липидния метаболизъм, възпаление (TNF-α, IL-6), коагулация (PAI -1), кръвно налягане (ангиотензиноген, ангиотензин II) и в хранителното поведение (лептин), като по този начин влияе върху метаболизма и функцията на много органи и тъкани, включително мускулите, черния дроб, съдовата система и мозъка.
Производството на лептин се увеличава значително в големите адипоцити, стимулира се от инсулин и се влияе от TNF-α, естроген, FFA и растежни хормони, но не се влияе пряко от приема на храна.
Лептинът е адипоцит, получен от цитокини, синтезира се и се освобождава от мастните клетки, играе важна роля в регулирането на апетита (имащ инхибиторна роля), телесното тегло, също допринася за костния метаболизъм, действия, медиирани от специфични повърхностни рецептори към целево ниво на клетката. Лептинът също участва в контрола на оста хипоталамус-хипофиза-надбъбречна жлеза, като също така регулира хематопоезата и репродуктивната функция. Той се кодира в отговор на ген, наречен "ob" (мишки със затлъстяване); намалява вътреклетъчните липидни нива в скелетните мускули, черния дроб и панкреатичните клетки, като по този начин подобрява инсулиновата чувствителност (5-MS).
Действа антиапоптотично върху Т лимфоцитите, като същевременно регулира тяхната пролиферация и активиране. Освен това активира моноцитите, стимулирайки фагоцитозата и производството на цитокини. С една дума, лептинът има имуномодулираща роля, като липсата на лептин се характеризира с повишена чувствителност към бактериални и вирусни инфекции. В ендотелните клетки обаче лептинът индуцира оксидативен стрес и експресията на адхезионни молекули, като по този начин насърчава ендотелната дисфункция и появата на атеросклероза. Въпреки това, прякото участие на лептина в патогенезата на атеросклерозата е противоречиво. 5
Затлъстяването се характеризира с повишена концентрация на лептин, което би ни накарало да вярваме, че ефектите на лептина се изразяват; особено аноректичният ефект би бил желателен. За съжаление хиперлептинемията при затлъстяване и диабет тип 2 се характеризира по-скоро с лептинова резистентност, подобна на инсулиновата резистентност. Теория за селективната лептинова резистентност постулира, че лептиновата резистентност е по-скоро централна, което води до намален аноректичен ефект, но оставяйки останалите ефекти незасегнати, много от тях вредни. 6
Секрецията на лептин се стимулира от инсулина, намален ефект при хора с инсулинова резистентност. Изглежда обаче, че не само хиперинсулинемията, но и хипергликемията допринасят за модулацията на секрецията на лептин. Лептинът от своя страна намалява синтеза на инсулин, като по този начин затваря регулаторна верига. Понастоящем ролята на лептина в инсулиновата резистентност е спорна, но тенденцията е да се приеме по-благоприятен ефект на инсулиновата резистентност. Жените имат много по-високи концентрации на гладно в сравнение с мъжката популация, като механизмите все още са недостатъчно изяснени. 7.8
Адипонектинът се намира изключително в бялата мастна тъкан. Концентрациите на адипонектин в циркулация са високи (500-30 000 µg/l), което представлява 0,01% от общите плазмени протеини. Той има антиатерогенни свойства, както се демонстрира in vitro чрез инхибиране на адхезията на ендотелните клетки и активиране на ендотелните клетки от моноцити чрез намаляване на производството на адхезионни молекули и инхибиране на TNF-α, както и противовъзпалителни функции чрез инхибиране на ядрения фактор kB -NFkB) и води до намаляване на производството на IL-6, важен възпалителен фактор, който от своя страна стимулира чернодробната секреция на С-реактивен протеин. Ниските нива на адипонектин са свързани с повишен риск от развитие на инсулинова резистентност, захарен диабет 2, хипертония и коронарна болест на сърцето. Напоследък тази асоциация беше разширена до повишена смъртност след инсулт. Изглежда, че механизмите са свързани с адипонектинова стимулация на ендотелен азотен оксид (NO, вазодилататор и вазопротективен фактор) при условия на исхемия. 9
Производството на адипоцити в адипоцитите не се увеличава с наднормено тегло. За разлика от това при пациенти със затлъстяване или диабет 2 се наблюдава намаляване на концентрацията на адипонектин, докато пациентите с нервна анорексия имат повишени концентрации от него. Намаляването на концентрацията на адипонектин при затлъстяване може частично да се обясни с факта, че TNF-α, чиято концентрация е повишена при затлъстяване, инхибира секрецията му. Мъжете, както в случая с лептин, имат по-ниски концентрации в сравнение с женската популация. 10
Затлъстяването води до дисфункция на мастната тъкан
Дисфункция на мастната тъкан и съдови рискови фактори
Повишеното кръвно налягане, ниският HDL-C (липопротеин с висока плътност) и повишеният TG са независими съдови рискови фактори, които са тясно свързани с коремното затлъстяване и често могат да бъдат контролирани чрез диетични промени и загуба на тегло.
Все повече доказателства предполагат, че системата ренин-ангиотензин-алдостерон (RAS) и лептин участват в затлъстяването, свързано с високо кръвно налягане, като влияят на хомеостазата и съдовия тонус. При пациенти със затлъстяване, ангиотензиногенът (AGT) и концентрацията на ренин и активността на ангиотензин конвертиращия ензим (ACE) са повишени. 12.13 Дисфункцията на адипоцитите при пациенти със затлъстяване произвежда AGT и ангиотензин II, които допринасят за системния спад на кръвното налягане. Загуба на тегло само с 5% и особено намаляване на обиколката на талията са свързани с намаляване на дейностите на всички RAS компоненти и е придружено от 7 mmHg намаляване на кръвното налягане. По-специално, лечението с инхибитори на SAR предотвратява или забавя развитието на диабет тип 2. 14.
Субектите с лептинов дефицит са нормални, въпреки наличието на значително затлъстяване. Всъщност загубата на тегло чрез нискокалорична диета (в резултат на ниски нива на лептин) при пациенти със затлъстяване с високо кръвно налягане е довела до по-ниско кръвно налягане. 15,16 Концепцията, че лептинът причинява хипертония, се основава на откриването на лептин, който регулира Na +/K + ATPase в бъбречната и медуларната кора. В мозъка лептинът води до повишена активност на симпатиковия нерв, насочена към бъбреците и периферна васкуларизация, което води до ускорена сърдечна честота и повишено кръвно налягане при мишки, отговор, открит при лептинова резистентност. 17
Дисфункция на мастната тъкан при висцерални мазнини и съдови заболявания
Съотношението талия-ханш (WHR) и обиколката на талията, добри показатели за коремно затлъстяване, са много по-тясно свързани с атеросклерозата и риска от инфаркт на миокарда, отколкото BMI (индекс на телесна маса). След контрол на сърдечните рискови фактори, включително ИТМ, жените с WHR от поне 0,76 са повече от два пъти по-склонни да развият коронарна болест на сърцето в сравнение с жените с WHR от 0,88 са били до три пъти по-вероятно да развият коронарна болест на сърцето. Висцералната мастна тъкан показва по-тясна връзка с възпалителни биомаркери и оксидативен стрес в сравнение с подкожното мастно отлагане въз основа на CT измервания. Наличието на метаболитен синдром е свързано с ниски плазмени нива на адипонектин, отразяващи дисфункция на мастната тъкан и два до четири пъти повишен риск от развитие на диабет тип 2 и съдови заболявания. 18.
Адипоцитокини и съдови заболявания
Тъй като се произвежда изключително от адипоцити, ниската плазмена концентрация е добър представител за дисфункция на адипоцитите. Въз основа на in vitro антиатеросклеротични свойства, адипонектинът може да бъде важна причинно-следствена връзка между дисфункционалните адипоцити и развитието на съдови заболявания. 19. При различни популации на здрави индивиди и при високорискови пациенти ниските нива на адипонектин са независими предиктори за бъдещи съдови заболявания. 20. Резултатите от проспективни и контролни проучвания показват възможен принос на факторите на коагулацията и протеините на фибринолитичната система в развитието на съдови събития. PAI-1 е основен регулатор на фибринолизата и се произвежда от висцерални адипоцити под влиянието на TNF-α, инсулин, FFA и глюкокортикоиди in vitro. Повишените плазмени нива на PAI-1 са свързани с повишен съдов риск. Това се дължи на промяната в баланса между фибринолиза и тромбоза.
Интервенции, които засягат функцията на мастната тъкан
Фибратите, които действат като агонисти на PPAR-α (активиран от пероксизомен пролифератор рецептор), стимулират клетъчното асимилиране на свободни мастни киселини и преобладаващите пътища на β-окисляване в черния дроб, бъбреците, сърцето и мускулите. Последните проучвания показват, че PPAR-α може също да участва в регулацията на адипоцитния ген, специфичен за метаболизма на мастните киселини. В комбинация с намаляване на мастните киселини и синтеза на триглицериди се наблюдава намаляване на производството на VLDL. 24,25
За пълния текст вижте печатното издание Medica Academica, март 2012 г.
БИБЛИОГРАФИЯ
1. Koh KK, Park SM, Quon MJ. Лептин и сърдечно-съдови заболявания: отговор на терапевтични интервенции. Тираж 2008 г. 24 юни; 117 (25).
2. Fantuzzi G. Мастна тъкан, адипокини и възпаление. J Allergy Clin Immunol 2005 май; 115 (5).
3. Nishimura M, Izumiya Y, Higuchi A et al. Адипонектинът предотвратява мозъчно исхемично увреждане чрез ендотелни механизми, зависими от синтазата на азотен оксид. Тираж 2008 15 януари; 117 (2).
4. Kougias P, Chai H, Lin PH, Yao Q, Lumsden AB, Chen C. Ефекти на получените от адипоцити цитокини върху ендотелните функции: последица от съдови заболявания. J Surg Res 2005, 1 юни; 126 (1).
5. Марк AL, Correia ML, Rahmouni K, Haynes WG. Селективна лептинова резистентност: нова концепция във физиологията на лептина със сърдечно-съдови последици. J Hypertens 2002 юли; 20 (7).
6. Lenz A, Diamond FB, Jr. Затлъстяване: хормоналната среда. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2008 февруари; 15 (1).
7. Ото TC, Lane MD. Адипозно развитие: от стволови клетки до адипоцити. Crit Rev Biochem Mol Biol 2005; 40: 229–242.
8. Stirban A, Negrean M, Götting C et al. Лептинът намалява след хранене при хора с диабет тип 2 - ефект, намален чрез метода на готвене. Хормон и метаболитни изследвания в пресата. 2008 г.
9. Wolk R, Berger P, Lennon RJ, Brilakis ES, Davison DE, Somers VK. Асоциация между плазмените нива на адипонектин и нестабилните коронарни синдроми. Eur Heart J 2007; 28: 292–298.
10. Basu R, Singh RJ, Basu A, Chittilapilly EG, Johnson MC, Toffolo G, Cobelli C, Rizza RA: Затлъстяването и диабет тип 2 не променят производството на спланхникортизол при хората. J.Clin.Endocrinol.Metab, 2005, 90.
11. Rupnick MA, Panigrahy D, Zhang CY, Dallabrida SM, Lowell BB, Langer R, Folkman MJ. Масата на мастната тъкан може да се регулира чрез васкулатурата. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99: 10730–10735. Epub 29 юли 2002 г.
12. Rahmouni K, Morgan DA, Morgan GM, Mark AL, Haynes WG. Роля на селективната лептинова резистентност при хипертония, причинена от диета. Диабет 2005; 54: 2012–2018.
13. Engeli S, Bo¨hnke J, Gorzelniak K, Janke J, Schling P, Bader M, Luft FC, Sharma AM. Загуба на тегло и ренин-ангиотензин-алдостеронова система. Хипертония 2005; 45: 356-362.
14. Andraws R, Brown DL. Ефект на инхибиране на ренин-ангиотензиновата система върху развитието на захарен диабет тип 2 (мета-анализ на рандомизирани проучвания). Am J Cardiol 2007; 99: 1006–1012.
15. Hopkins TA, Ouchi N, Shibata R, Walsh K. Действия на адипонектин в сърдечно-съдовата система. Cardiovasc Res 2007; 74: 11–18.
16. Massie´ra F, Bloch-Faure M, Ceiler D, Murakami K, Fukamizu A, Gasc JM, Quignard-Boulange A, Negrel R, Ailhaud G, Seydoux J, Meneton P, Teboul M. Мастният ангиотензиноген участва в мастните растеж на тъканите и регулиране на кръвното налягане. FASEB J 2001; 15: 2727–2729.
17. Isomaa B, Almgren P, Tuomi T, Forse´n B, Lahti K, Nisse´n M, Taskinen MR, Groop L. Сърдечно-съдова заболеваемост и смъртност, свързани с метаболитния синдром. Diabetes Care 2001; 24: 683–689.
18. Staels B, Dallongeville J, Auwerx J, Schoonjans K, Leitersdorf E, Fruchart JC. Механизъм на действие на фибратите върху липидния и липопротеиновия метаболизъм. Тираж 1998; 98: 2088–2093.
19. Sobel BE, DJ Taatjes, DJ Schneider. Интрамурален инхибитор на плазминогенен активатор тип-1 и коронарна атеросклероза. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003; 23: 1979–1989.
20. Bouhali T, Brisson D, St-Pierre J, Tremblay G, Perron P, Laprise C, Vohl MC, Vissers MN, Hutten BA, Despre´s JP, Kastelein JJ, Gaudet D. Ниският плазмен адипонектин влошава риска от преждевременно раждане коронарна артериална болест при фамилна хиперхолестеролемия. Атеросклероза 2006. Epub, 22 ноември 2006 г.
21. Devaraj S, Siegel D, Jialal I. Симвастатин (40 mg/ден), нива на адипонектин и инсулинова чувствителност при лица с метаболитен синдром. Am J Cardiol 2007; 100: 1397-1399.
22. Jung SH, Park HS, Kim KS, Choi WH, Ahn CW, Kim BT, Kim SM, Lee SY, Ahn SM, Kim YK, Kim HJ, Kim DJ, Lee KW. Ефект на загуба на тегло върху някои серумни цитокини при затлъстяване при хора: увеличаване на IL-10 след загуба на тегло. J Nutr Biochem 2008; 19: 371–375.
23. Horakova D, Pastucha D, Stejskal D, Kollarova H, Azeem K, Janout V. Адипоцитни мастни киселини, свързващи протеини и нива на С-реактивен протеин като индикатори за развитие на инсулинова резистентност. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Чешка република. 2011 декември; 155 (4): 355-9
24. Palsgaard J, Emanuelli B, Winnay JN, Sumara G, Karsenty G, Kahn CR. Кръстосана връзка между инсулин и сигнализация за Wnt в преадипоцитите: Роля на свързания протеин-5 LDL рецептор за Wnt Co-рецептор (LRP5). J Biol Chem. 2012 г., 15 февруари.
25. Райс BH, Cifelli CJ, Pikosky MA, Miller GD. Млечни компоненти и рискови фактори за кардиометаболитен синдром: скорошни доказателства и възможности за бъдещи изследвания. Adv Nutr. 2011 септември; 2 (5): 396-407. Epub 2011 6 септември.