Ампренавир, Дроспиренон, Леветирацетам и Пиоглитазон PZ - Фармацевтичен вестник
НОВО НА ПАЗАРА
Четири нови кандидати стартираха миналия месец. В сравнение с новия протеазен инхибитор ампренавир, антиепилептичния леветирацетам и втория наличен инсулинов сенсибилизатор пиоглитазон, новото хапче със своя прогестин дроспиренон предизвика известен медиен шум.
Ампренавир
С друг протеазен инхибитор, петият след саквинавир, индинавир, ритонавир и нелфинавир, фармацевтичната компания GlaxoWellcome разширява продуктовата си гама от терапии за ХИВ от началото на ноември. Ампренавир, който се продава под търговското наименование Agenerase ? като разтвор или капсули, които могат да се прилагат орално, е едно от второто поколение протеазни инхибитори. Поради дългия си полуживот от 7,1 до 10,6 часа, веществото може да се приема само два пъти дневно без храна.
Ампренавир е показан само в комбинация с други антиретровирусни лекарства при пациенти с HIV-1, които преди това са получавали други протеазни инхибитори. Смята се, че ампренавир е по-малко ефективен от индинавир при нелекувани пациенти.
Подобно на други протеазни инхибитори, ампренавир селективно блокира HIV аспартат протеазата в заразените CD4 клетки. В резултат на това протеините, необходими за структурата на вируса, вече не могат да бъдат отделени от техните предшественици.
Профилът на резистентност на ампренавир се различава от този на другите протеазни инхибитори. Има обаче частична кръстосана резистентност към ритонавир, но чувствителността към индинавир, нелфинавир и саквинавир остава под ампренавир. Новият протеазен инхибитор (PI) не е подходящ за монотерапия, тъй като бързо се избират устойчиви вируси. Не се очаква кръстосана резистентност между инхибиторите на обратната транскриптаза (NRTIs) и ампренавир поради различните механизми на действие.
В двойно-сляпо проучване с нелекувани пациенти комбинацията от ампренавир, зидовудин и ламивудин значително превъзхожда двойната терапия със зидовудин и ламивудин. Новият протеазен инхибитор действа по-зле от индинавир в отворено рандомизирано проучване с NRTI-третирани и PI-наивни възрастни, във всеки случай заедно с други NRTIs.
Повечето проучвания показват, че последващата терапия с ампренавир в комбинация с други антиретровирусни вещества може да бъде полезна, ако други протеазни инхибитори не успеят
Ампренавир се абсорбира бързо след перорално приложение. Абсолютната бионаличност е около 90 процента. Максималните плазмени стойности се достигат след един до два часа. Веществото се метаболизира главно чрез цитохром Р450. Следователно трябва да се вземат предвид различни взаимодействия с фармацевтични продукти, които също се разграждат от CYP3A4 или индуцират или инхибират ензима. Съответно, има противопоказания за терфенадин, астемизол, цизаприд, както и триазолам, диазепам, флуоразепам и ерготамини. Рифампицин понижава минималната плазмена концентрация на ампренавир с около 92%. Екстрактите от жълт кантарион също понижават нивото на ампренавир и поради това не трябва да се дават заедно.
Най-значимите нежелани реакции при ампренавир са стомашно-чревни смущения, обриви и главоболие.
Дроспиренон
С много медиен шум в средата на ноември беше представено ново хапче. Petibelle® (Jenapharm) и Yasmin® (Schering) са еднофазни комбинирани продукти за орална контрацепция, които съдържат 30 mg етинилестрадиол и 3 mg дроспиренон на таблетка.
Дроспиренон е ? както казва името ? производно на спиролактон и е структурно подобно на спиронолактон и канренон. Двата алдостеронови антагониста отдавна се използват за лечение на оток, свързан с хипералдостеронизъм. Те блокират свързването на минералокортикоидите алдостерон с рецептора и следователно намаляват задържането на натрий и вода, както и отделянето на калий.
Дроспиренон се абсорбира бързо и напълно; абсолютната бионаличност е между 76 и 85 процента. Той се свързва главно със серумен албумин, а не със глобулин, свързващ половите хормони. Дроспиренон се метаболизира до голяма степен и метаболитите се екскретират с фекалиите и урината.
Неговият рецепторен свързващ профил е подобен на този на прогестерона. Новата активна съставка има висок афинитет към прогестероновите и минералокортикоидните рецептори и, в по-малка степен, към андрогенните рецептори; афинитетът към глюкокортикоидните рецептори е нисък. Нито прогестеронът, нито дроспиренонът не се свързват с естрогенните рецептори. Следователно дроспиренонът няма естрогенни, андрогенни или (анти) глюкокортикоидни свойства; но действа като прогестеронов антиандроген и антиминералокортикоид.
Твърди се, че антиандрогенната ефективност е около една трета от тази на ципротерон ацетат и се класифицира между хлормадинон ацетат и диеногест (положителен страничен ефект при акне). Антагонистичният ефект на алдостерон, във връзка с компенсаторно повишаване на плазмения ренин и плазмения алдостерон, води до леко натриуретичен ефект, който противодейства на задържането на вода в тъканта, свързано с естрогена.
Ефектът върху телесното тегло - високо оценен в непрофесионалната преса - е статистически значим, но изглежда доста скромен, както показва рандомизирано многоцентрово проучване. 887 жени са получавали Yasmin® или препарат, съдържащ 30 mg етинилестрадиол плюс 150 mg дезогестрел (Marvelon®) в продължение на 26 цикъла. Безопасността на контрацепцията, контрола на цикъла и нежеланите ефекти (главоболие, болки в гърдите и корема, гадене, депресия) са сравними. Средното телесно тегло в групата на Yasmin през периода на изследване е било под началната стойност (минус 0,11 до 0,68 kg), в групата на Marvelon от седмия цикъл над изходното ниво (плюс 0,02 до 0,89 kg) . Повече жени в групата на Ясмин отслабват с 2 кг, докато повече жени в групата на Марвелон го качват.
Противопоказанията за Yasmin® и Petibelle® са същите като за други перорални контрацептиви. Ако едновременно се приемат лекарствени продукти, които повишават нивата на калий (напр. АСЕ инхибитори, АТ2 антагонисти, калий-съхраняващи диуретици, НСПВС), серумните нива на калий трябва да бъдат проверени през първия цикъл.
Заключение: За жени, които леко наддават на орални контрацептиви, новото хапче може да бъде от полза.
Леветирацетам
Леветирацетам, ново антиепилептично лекарство, което е одобрено за допълнително лечение на частични припадъци със или без вторична генерализация при възрастни и юноши на възраст 16 и повече години (Keppra® 250, 500 и 1000 mg от UCB Pharma), се появи на пазара в началото на ноември.
Структурно е етилов аналог на ноотропния пирацетам. Докато се изследват ефектите върху работата на паметта и анксиолизата, бяха открити антиепилептичните ефекти на рацемата етирацетам. Леветирацетам е S-енантиомерът и не е химически свързан с други антиепилептични лекарства.
Той е лесно разтворим, напълно се абсорбира (бионаличност 100 процента) и може да премине кръвно-мозъчната бариера. Максималните плазмени нива се достигат 1,3 часа след поглъщане; елиминационният полуживот е между шест и единадесет часа. Леветирацетам е частично ензимно хидролизиран до неактивни метаболити; около две трети се елиминират непроменени чрез бъбреците. Следователно дозата трябва да се коригира при пациенти в напреднала възраст с нарушена бъбречна функция. В противен случай терапията започва с 500 mg два пъти дневно и може бавно да се увеличи до 1500 mg два пъти, ако е необходимо.
Плюс точка: Леветирацетам не повлиява плазмените нива на други антиепилептични лекарства или кинетиката на оралните контрацептиви, дигоксин или варфарин.
В много животински модели лекарството предпазва от частични и предимно генерализирани гърчове, без да е самоконвулсивно. Механизмът на действие е неизвестен; Обсъждат се намеса в метаболизма на GABA, инхибиране на деполяризацията на йонните канали, зависими от калциевите канали ефекти и допаминергично активиране.
Над 900 пациенти с неконтролирана фокална епилепсия са лекувани в три проучвания с продължителност от 12 до 14 седмици. Всички са приемали поне две антиепилептични лекарства и са получавали плацебо или 1 000, 2 000 или 3 000 mg леветирацетам. Най-високата доза е по-ефективна от ниската дневна доза. Честотата на гърчовете намалява статистически значимо, в групата с 1000 mg с 18 до 33 процента и в групата с 3000 mg с 37 до 40 процента (с плацебо 6 до 7 процента). Честотата на пациентите, при които честотата на пристъпите е била наполовина по-малка (отговорилите), е между 10 и 17 процента за плацебо, 23 и 33 процента (1000 mg) и 40 до 42 процента (3000 mg). С високата доза 8% от пациентите стават без гърчове (плацебо 0 до 1%). В едно проучване ефективността се запазва в продължение на две години.
Честотата на страничните ефекти е висока, но не се различава от плацебо. Най-често пациентите се оплакват от сънливост, астения (липса на сила), както и от сънливост и главоболие. Поради това трябва да се внимава, когато шофирате или работите с машини.
Важно: Изглежда, че леветирацетам има дори антиепилептогенен ефект при плъхове. Тоест може да предотврати развитието на епилепсия. Когато се прилага интраперитонеално, новото вещество също предотвратява индуцираното нарастване на тежестта на гърчовете и индуцираните клонични гърчове. Лекарствата, които досега са въведени в терапията, имат само конвулсивно действие, като по този начин прекъсват спазмите. Все още не е изследвано дали леветирацетам наистина може да спре прогресията на епилепсията в клинични проучвания.
Пиоглитазон
От 1 ноември в Германия се предлага пиоглитазон, вторият представител на инсулиновите сенсибилизатори, нов клас перорални антидиабетни лекарства. Препаратът, предлаган на пазара от Takeda Pharma под търговското наименование Actos®, е подобно на своя предшественик розиглитазон (Avandia® от SmithKline Beecham), одобрен за комбинирана терапия на пациенти с диабет тип 2, чиито нива на кръвната захар не могат да бъдат контролирани адекватно въпреки монотерапията с метформин или сулфонилурейни производни. По принцип пиоглитазон трябва да се дава на пациенти с наднормено тегло заедно с метформин или заедно със сулфонилурейно производно, ако засегнатото лице не понася метформин или не му е позволено да го приема.
Подобно на розиглитазон, пиоглитазонът принадлежи към класа на тиазолидиндионите. Циглитазон, първоначалното вещество от тази група лекарства, е разработено от основни изследователи в Takeda в началото на 80-те години. Отделните глитазони се различават само по своята сила, метаболизъм и вида и степента на страничните ефекти и взаимодействия.
Към днешна дата механизмът на действие на глитазоните не е напълно разбран. Сигурно е, че веществата действат като агонисти на PPAR рецепторите (активиран от пероксизома пролифератор рецептор) от подтип g, които се намират в клетъчните ядра. Това засилва транскрипцията на гени, което също влияе върху метаболизма на глюкозата и мазнините.
Използвайки клетъчни експерименти и животински модели, учените успяха да покажат, че пиоглитазонът се намесва в различни точки от вътреклетъчната каскада на инсулиновия сигнал и по този начин, от една страна, насърчава транспорта на глюкоза в мускулните и мастните клетки и, от друга страна, увеличава усвояването и използването на захар в хепатоцитите. В допълнение, преадипоцитите е вероятно да бъдат диференцирани в адипоцити в по-голяма степен. Това означава, че повече мазнини попадат в мастните клетки. Плазмените нива на липидите спадат.
Пиоглитазон е проучен в клинични изпитвания като монотерапия и в комбинация със сулфонилурейни продукти, метформин или инсулин. По принцип веществото в монотерапията значително понижава стойностите на HbA1c и нивата на кръвната захар на гладно по дозозависим начин. В комбинация с другите антидиабетни лекарства, ефектът на понижаване на кръвната захар, както се очакваше, беше по-изразен.
Тъй като адипоцитите се диференцират по-интензивно с пиоглитазон, пациентите трябва да очакват повишаване на теглото. В замяна нивата на свободни мастни киселини и триглицериди намаляват. Все още не е доказано дали пиоглитазон има и дългосрочни благоприятни ефекти върху метаболизма на глюкозата и мазнините. В допълнение, до момента няма проучвания, които сравняват ефективността на пиоглитазон в комбинация с метформин или сулфонилурея с комбинирана терапия, състояща се от метформин и сулфонилурея.
След перорално приложение пиоглитазон се абсорбира бързо и се метаболизира главно в черния дроб. Проучванията in vitro не предоставят никакви доказателства за инхибиране на подтип на цитохром P450. Все още не са демонстрирани взаимодействия с други лекарства. Най-честите нежелани реакции, открити в проучванията, са метаболитни нарушения като увеличаване на теглото и промени в червените кръвни клетки. Подобно на розиглитазон, диабетиците със сърдечна недостатъчност или чернодробно увреждане не трябва да приемат пиоглитазон.