Дегареликс в терапията на рак на простатата
Дейвид Пфистер, Дейвид Тюер и Аксел Хайденрайх, Аахен
В началото на 40-те години е установена хормонална терапия за метастатичен рак на простатата, след като Джон Хъгинс успява да покаже, че растежът и репликацията на голяма част от клетките на рака на простатата се стимулират от тестостерон [6, 7]. Палиативен ефект може да се постигне чрез отнемане на андроген при карциноми на простатата, които след това обикновено се диагностицират в метастатично състояние. За тази находка Хъгинс получи Нобелова награда през 1964 г.
Независимо от вида на андрогенната депривация, може да се постигне средна преживяемост без прогресия от 12 до 33 месеца и средна обща преживяемост от 23 до 37 месеца при наличие на костни метастази. В зависимост от спада на PSA през първите 6 месеца при лишаване от андроген, могат да се постигнат времена на оцеляване от 8 до 10 години.
Методи за лишаване от андроген
Междувременно системната андрогенна депривация се превърна в стандартна терапия за метастатичен рак на простатата. Налични са хирургична и лекарствена кастрация, както и антиандрогенна терапия на ниво клетъчни рецептори за терапия на отнемане на хормони. Златният стандарт, спрямо който трябва да се измерват всички форми на андрогенна депривация по отношение на тяхната онкологична ефективност, е субкапсулната орхиектомия [8]. По психологически причини пациентите очевидно предпочитат медицинската кастрация, след като е доказано, че това е също толкова ефективно, колкото и орхиектомията [29]. В двете проспективни рандомизирани клинични проучвания фаза III от Kaisary et al. [30] и Vogelzang et al. [31], беше демонстрирана почти идентична тумор-специфична и обща преживяемост с гозерелин, както след субкапсуларна орхиектомия (фиг. 1), така че се предпочита медицинска кастрация с възможност за интермитентна терапия [9]. Текущите резултати от проучването показват, че интермитентното лишаване от андроген е също толкова ефективно, колкото непрекъснатата медицинска кастрация, но води до подобряване на качеството на живот в сравнение с това [10, 11, 13, 14].
Фиг. 1. В проучванията на а) Kaisary et al. [30] и б) Vogelzang et al. [31] не откриха значителна разлика в общата преживяемост при пациенти с метастатичен рак на простатата след субкапсуларна орхиектомия или след приложение на GnRH агонисти.
Аналози на GnRH
GnRH агонисти
С Degarelix (Firmagon ®), друг антагонист на GnRH беше одобрен в Европейския съюз през февруари 2009 г., с което бяха постигнати обещаващи резултати в няколко проучвания от фаза II и фаза III [19–22, 24].
Degarelix: Фаза II резултати от проучването
В проучване за определяне на дозата 129 пациенти с рак на простатата, които са били показани за хормонална терапия, са били рандомизирани в три групи. Degarelix се прилага на 0, 3 и 28 дни и след това на 28-дневни интервали, като дозата е между 20 и 80 mg (рамо A: 80/80/40 mg; рамо B: 80/0/20 mg; рамо С: 40/40/40 mg). Пациентите в рамо А реагираха най-добре на терапията: При почти 90% от пациентите нивото на тестостерон падна до ниво на кастрация ≤50 ng/dl [19].
Tammela et al. представи резултатите от многоцентрово, рандомизирано проучване за повишаване на дозата през 2005 г., в което бяха включени 172 пациенти. Средната концентрация на тестостерон в началото на проучването е 416 ng/dl, средната концентрация на PSA 38 ng/ml. В 31% от случаите това е метастатичен карцином на простатата (М1), в 36% локално напреднали тумори и в 26% локално ограничени тумори. Degarelix се прилага подкожно в доза между 120 и 320 mg и концентрация между 20 и 60 mg/ml. Резултатите от 169 пациенти могат да бъдат оценени, като по този начин може да се докаже ефект, зависим от дозата и концентрацията. Degarelix в доза от 240 mg и концентрация от 40 mg/ml води до намаляване на нивата на тестостерон до ниво на кастрация от ≤50 ng/dl при 96% от пациентите [20].
Ефективността на различните дози дегареликс за период от една година е изследвана в две допълнителни проучвания фаза II [21, 22]:
След първоначалното приложение настъпи бърз спад в тестостерона. На 3-ия ден 88% от пациентите, които са получили 200 mg дегареликс, и 92% от пациентите, които са получили доза от 240 mg, са имали серумни нива на тестостерон ≤50 ng/dL. След един месец 86% и 95% от пациентите са достигнали нивото на кастрация (р = 0,048). Концентрацията на тестостерон в зоната на кастрация варира в зависимост от началната доза и поддържащата доза. В зависимост от поддържащата доза (80, 120 или 160 mg), нивото на тестостерон при пациентите, които са достигнали нивото на кастрация след един месец, е ≤ 50 ng/dl в 92%, 96% или 100% от случаите до края на проучването . Няма значителни разлики между раменете по отношение на намаляването на серумните концентрации на FSH и дихидротестостерон. Спад на PSA от 50% е постигнат във всички групи след 14 дни. Средното време за намаляване с 90% е 56 дни. В групата, чиято първоначална доза дегареликс е 200 mg и чиято поддържаща доза е 80 mg, тя продължава значително по-дълго на 86 дни. Като цяло се наблюдава спад на PSA между 97 и 98% в сравнение с изходната стойност в началото на проучването. Прогресията на PSA се наблюдава в 7% от случаите.
Повечето нежелани реакции са свързани с андрогенна депривация. В допълнение, болка в областта на мястото на приложение е описана в 10% от случаите. Няма системна алергична реакция. Имаше общо 27 сериозни, повечето сърдечно-съдови събития, които не бяха свързани с дегареликс. Един случай на депресия, изискваща хоспитализация, може да се дължи на дегареликс [21].
Degarelix: Резултати от проучване фаза III
При проучване фаза III (проучване CS21) ефективността и безопасността на два режима на дозиране за дегареликс са сравнени със стандартната терапия от 7,5 mg от аналога на GnRH леупрорелин (Lupron Depot ®) [24]. Целта беше да се демонстрира неинфериорността на дегареликса спрямо леупрорелин при потискане на тестостерона за период от една година. Първичната крайна точка на проучването е трайно намаляване на нивата на тестостерон до ≤50 ng/dl, измерено ежемесечно от ден 28 до ден 364. В допълнение към вече споменатите във фаза II проучвания, вторични крайни точки са концентрацията на дегареликс през първата и втората миналия месец, както и качеството на живот. След начална доза от 240 mg дегареликс в двете рамена се прилага поддържаща доза от 80 mg или 160 mg. Контролната група е получавала 7,5 mg леупрорелин на месец. В контролното рамо бикалутамид (напр. Casodex ®) може първоначално да се дава, за да се избегне появата на обостряне. 610 от първоначално 620 участници в рандомизирано проучване са получили изследваното лекарство; резултатите от 504 от тези пациенти могат да бъдат оценени. 116 пациенти са прекратили проучването, разпределението на дегареликс и леупрорелин е почти същото (20% срещу 16%).
При рандомизираните пациенти средната серумна концентрация на тестостерон е 393 ng/dl (289–510 ng/dl), а стойността на PSA е 19 ng/ml (8,7–57,0 ng/ml). Във всеки случай 30% от случаите са локализиран или напреднал карцином. 20% от пациентите вече са имали метастатичен стадий, в останалите случаи разпределението в туморен стадий не е било възможно. Няма значителни разлики в характеристиките на пациента между рамената на лечение.
Първичната крайна точка (ниво на тестостерон ≤50 ng/dl от ден 28 до ден 364) е постигната и в двете групи дегареликс както в ITT (намерение за лечение), така и в анализ на протокол. В популацията ITT 97,2% от пациентите, лекувани с дегареликс 240/80 mg, 98,3% от пациентите, лекувани с дегареликс 240/160 mg, и 96,4% от пациентите, лекувани с левпрорелин, са постигнали основната крайна точка. Този резултат може да бъде потвърден при анализ на протокол с 97,2%, 99,4% и 96,3%. Имаше общо 15 пациенти, които имаха тестостеронова стойност> 50 ng/dl по време на терапията. От тях 5 пациенти (2,4%) са лекувани с дегареликс 240/80 mg, 3 пациенти (1,5%) с дегареликс 240/160 mg и 7 пациенти (3,5%) с левпрорелин. Пациенти с концентрация на тестостерон> 100 ng/dl или с две последователни стойности> 50 ng/dl са определени като неуспешни терапии. Тези критерии бяха изпълнени от общо 12 пациенти. В рамената с дегареликс броят на неуспешните лечения е между 1,0% и 1,9%, в рамото с леупрорелин 3,0%.
Фиг. 4. Промяна в нивото на тестостерон в продължение на 28 дни при прием на дегареликс или леупрорелин [след 24]
Курсът на PSA показа значителна разлика между леупрорелин и дегареликс: докато стойността на PSA с дегареликс беше 64% (дегареликс 240/80 mg) и 65% (дегареликс 240/160 mg) и в сравнение с първоначалната стойност след 2 седмици е намалял с 85 или 83% след 4 седмици, стойността на PSA е спаднала само с 18 или 68% при леупрорелин (p 20 ng/ml при дегареликс показва значително по-продължителна преживяемост без прогресия в сравнение с леупрорелин (р 50% над надира) в групата на дегареликс с поддържаща доза от 80 mg с 9% по-ниска, отколкото с поддържаща доза от 160 mg или леупрорелин (и двете 14%). Това доведе до увеличаване на преживяемостта без прогресия. Това обаче не беше статистически значимо (p = 0, 1559) [26].
литература
1. Ferlay J, Autier P, Boniol M, Heanue M, et al. Оценки на честотата и смъртността от рак в Европа през 2006 г. Ann Oncol 2007; 18: 581-92.
2. Klotz LH, Goldenberg SL, Jewett MA, Fradet Y, et al. Дългосрочно проследяване на рандомизирано проучване от 0 срещу 3 месеца неоадювантна андрогенна аблация преди радикална простатектомия. J Urol 2003; 170: 791-4.
3. От G, Abrahamsson PA, Ahlgren G, Hugosson J, et al. Тримесечна неоадювантна хормонална терапия преди радикална простатектомия: 7-годишно проследяване на рандомизирано контролирано проучване. BJU Int 2002; 90: 561-6.
4. Soloway MS, Pareek K, Sharifi R, Wajsman Z, et al.; Изследователска група за неоадювантен рак на простатата Lupron Depot. Неаадювантна андрогенна аблация преди радикална простатектомия при cT2bNxMo рак на простатата: 5-годишни резултати. J Urol 2002; 167: 112-6.
5. Heidenreich A, Aus G, Bolla M, Joniau S, et al.; Европейска асоциация по урология. Насоки на EAU за рак на простатата. Eur Urol 2008; 53: 68-80.
6. Huggins C, Hodges CV. Проучвания върху рак на простатата. I. Ефектът на кастрацията, на естрогена и на инжектирането на андроген върху серумна фосфатаза при метастатичен карцином на простатата. J Urol 2002; 167: 948-51, дискусия 952.
7. Huggins C, Stevens RE Jr., Hodges CV. Проучвания върху рак на простатата. II. Ефектът на кастрацията върху напреднал карцином на простатната жлеза. Arch Surg 1941; 43: 209-23.
8. Heidenreich A, Aus G, Abbou CC, et al. Указания за рак на простатата. Арнхем, Холандия: Европейска асоциация по урология, 2008.
9. Melton LJ 3rd, Alothman KI, Achenbach SJ, O’Fallon WM, et al. Спад в двустранната орхиектомия за рак на простатата в окръг Олмстед, Минесота, 1956-2000. Mayo Clinic Proc 2001; 76: 1199-203.
10. Calais da Silva FE, Bono AV, Whelan P, Brausi M, et al. Интермитентна андрогенна депривация за локално напреднал и метастатичен рак на простатата: резултати от рандомизирано проучване фаза 3 на Южноевропейската урологична група. Eur Urol 2009; 55: 1269-77. Epub 2009 21 февруари.
11. Sato N, Akakura K, Isaka S, Nakatsu H, et al.; Група за изследване на простатата Chiba. Интермитентна андрогенна супресия за локално напреднал и метастатичен рак на простатата: предварителен доклад на проспективно многоцентрово проучване Урология 2004; 64: 341-5.
12. Spry NA, Kristjanson L, Hooton B, Hayden L, et al. Неблагоприятните ефекти върху качеството на живот, произтичащи от лечението, могат да се възстановят с периодично потискане на андрогена при мъже с рак на простатата. Eur J Рак 2006; 42: 1083-92.
13. Calais da Silva FE, Calais da Silva FM, Goncalves F, Santos A, et al. Оценка на страничните ефекти от качеството на живот и продължителността на терапията във фаза III проучване на интермитентна монотерапия спрямо непрекъсната комбинирана андрогенна депривация. Материали на годишната среща на ASCO. J Clin Oncol 2008; 26 (Suppl 15): резюме 5064.
14. Agarwal DK, Costello AJ, Peters J, Sikaris K, et al. Диференциален отговор на специфичен за простатата антиген към скок на тестостерон след аналог на лутеинизиращ хормон-освобождаващ хормон при рак на простатата и доброкачествена хипертрофия на простатата. BJU Int 2000; 85: 690-5.
15. Шали А.В. Аналози на лутеинизиращ хормон-освобождаващ хормон: тяхното въздействие върху контрола на туморогенезата. Пептиди 1999; 20: 1247-62.
16. Limonta P, Montagnani MM, Moretti RM. LHRH аналози като противоракови средства: места на действие на хипофизата и екстрахипофизата. Експертни опинови наркотици 2001; 10: 709-20.
17. Oefelein MG, Cornum R. Неуспех за постигане на кастратни нива на тестостерон по време на терапията с агонист на лутеинизиращ хормон, освобождаващ хормон: случаят за проследяване на серумния тестостерон и алгоритъм за решение за лечение. J Urol 2000; 164: 726-9.
18. Американска администрация по храните и лекарствата. Plenaxis (абареликс за инжекционна суспензия) 25 ноември 2003 г. Достъп на 14 февруари 2009 г., Достъпно от http://www.fda.gov/cder/infopage/plenaxis/default/htm
19. Weston PMT, Hammonds J, Vaughton Oleson TK, Jensen JK, et al. Дегареликс; нов GnRH антагонист, тестван в многоцентрово, рандомизирано проучване за намиране на дози при пациенти с рак на простатата. BJU Int 2004; 94 (Suppl 2): 57.
20. Tammela T, Iversen P, Johansson J, Persson B, et al.; Проучвателна група Degarelix. Дегареликс; многоцентрово, рандомизирано проучване за повишаване на дозата фаза II, тестващо нов блокер на GnRH рецептори при пациенти с рак на простатата. Eur Urol Suppl 2005; 4: 228.
21. Poppel van H, Tombal B, Rosette J, Persson B, et al. Degarelix: нов блокер на рецепторите, освобождаващи гонадотропин хормон (GnRH) - Резултати от едногодишно, многоцентрово, рандомизирано проучване за установяване на дозата от фаза 2 при лечението на рак на простатата. Eur Urol 2008; 54: 805-15.
22. Gittelman M, Pommerville PJ, Persson BE, Jensen J, et al.; Проучвателна група Degarelix. Едногодишно, отворено, рандомизирано проучване за откриване на дози фаза II на дегареликс за лечение на рак на простатата в Северна Америка. J Urol 2008; 180: 1986-92.
23. Американска администрация по храните и лекарствата. Дегареликс. 29 декември 2008 г. Достъпно от: http // www.fda.gov/cder/Offices/OODP/whatsnew/Degarelix.htm. Достъп на 14 февруари 2009 г.
24. Klotz L, Boccon-Gibod L, Shore ND, Andreou C, et al. Ефикасността и безопасността на дегареликс: 12-месечно сравнително, рандомизирано, отворено проучване с фаза III с паралелна група при пациенти с рак на простатата. BJU Int 2008; 102: 1531-8.
25. Morote J, Orsola A, Planas J, Trilla E, et al. Предефиниране на клинично значими нива на кастрация при пациенти с рак на простатата, получаващи непрекъсната андрогенна лишаваща терапия. J Urol 2007; 178: 1290-5. Epub 2007 14 август.
26. Tombal B, Miller K, Boccon-Gibod L, Schröder F, et al. Degarelix vs. лечение с леупролид при пациенти с напреднал рак на простатата: неуспехи на PSA по време на рандомизирано, фаза III проучване (CS21) EAU 2009 poster poster.
27. Heidenreich A. Клинична ефективност и безопасност на трипторелин памоат (Pamorelin ®) при лечение на напреднал рак на простатата при 1432 пациенти. DGU 2008 плакат сесия.
28. McLeod D, Zinner N, Tomera K, Gleason D, et al.; Проучвателна група Abarelix. Фаза 3, многоцентрово, отворено, рандомизирано проучване на абареликс срещу леупролид ацетат при мъже с рак на простатата. Урология 2001; 58: 756-61.
29. Soloway MS, Chodak G, Vogelzang NJ, Block NL, et al. Zoladex срещу орхиектомия при лечение на напреднал рак на простатата: рандомизирано проучване. Урология 1991; 37: 46-51.
30. Kaisary AV, Tyrrell CJ, Peeling WB, Griffiths K. Сравнение на аналога на LHRH (Zoladex) с орхиектомия при пациенти с метастатичен карцином на простатата. Br J Urol 1991; 67: 502-8.
31. Vogelzang NJ, Chodak GW, Soloway MS, Block NL, et al.; Проучвателна група за простата Zoladex. Гозерелин срещу орхиектомия при лечение на напреднал рак на простатата: крайни резултати от рандомизирано проучване. Урология 1995; 46: 220-6.
32. Sarosdy MF, Schellhammer PF, Soloway MS, Vogelzang NJ, et al. Ендокринни ефекти, ефикасност и поносимост на 10,8 mg депо състав на гозерелин ацетат, прилаган на всеки 13 седмици при пациенти с напреднал рак на простатата. BJU Int 1999; 83: 801-6.
33. Промяна HW, Zerbib M, Pagano F, Coptcoat MJ. Рандомизирано отворено етикетирано сравнително проучване на ефикасността, безопасността и поносимостта на левпрорелин ацетат 1М и 3М депо при пациенти с напреднал рак на простатата. Eur Urol 1996; 30 (Suppl 1): 7-14.
34. Jocham D. Leuprorelin тримесечно депо при лечението на напреднал и метастатичен рак на простатата: дългосрочни последващи резултати. Urol Int 1998; 60 (Suppl 2): 18-24.