Дефицитът на каспаза-2 подобрява усвояването на въглехидратите в тялото и предотвратява затлъстяването

дефицитът

  • Теми
  • Резюме
  • Основна
  • Резултати
  • The дефицит в каспаза-2 измества употребата на гориво в тялото към повишено окисление на въглехидратите
  • The дефицит в каспаза-2 предпазва от затлъстяване, хиперлипидемия, мастна чернодробна болест и инсулинова резистентност, индуцирана от HFD
  • Промените в употребата на гориво в цялото тяло се запазват при мишки Casp2-/- подава се към HFD
  • Нарушеният метаболизъм на черния дроб и скелетните мускули не влияе върху избора на гориво в Casp2 мишка-/-
  • Casp2-/- мишки не показват промени в експресията на гени, свързани с инсулинова резистентност в gWAT
  • Casp2-/- мишки намаляват HFD-индуцираната смърт на белите мастни клетки
  • Недостигът на каспаза-2 увеличава индуцираното от HFD покафеняване на gWAT
  • Дискусия
  • материали и методи
  • Проучвания върху животни
  • Метаболитно фенотипизиране
  • Биохимия на тъканите и серума
  • IPGTT, IPITT и инсулинова резистентност
  • ЯМР анализ на телесния състав
  • QPCR в реално време
  • Имуноблот
  • Хистология и ТУНЕЛ
  • статистически анализи
  • Допълнителна информация
  • PDF файлове
  • Допълнителна информация
  • Допълнителни цифри
  • Excel файлове
  • Допълнителни фигури Легенди и таблица

Теми

  • Енергиен метаболизъм
  • Хомеостаза
  • Хидролази
  • Затлъстяване

Резюме

Основна

В това проучване извършихме метаболитен мониторинг с индиректна калориметрия и диета с високо съдържание на мазнини (HFD) (60% kJ мазнини), за да проучим допълнително in vivo ролята на каспаза-2 в метаболизма. Ние показваме, че дефицитът на каспаза-2 предпазва от развитието на затлъстяване, NAFLD и инсулинова резистентност, индуцирани от HFD. Нашите данни показват, че каспаза-2 е важен регулатор на глюкозната хомеостаза и основния енергиен метаболизъм и че играе роля в модулирането на биологията на адипоцитите и разширяването на мазнините.

Резултати

Дефицитът на каспаза-2 измества употребата на гориво в тялото към повишено окисление на въглехидратите

За по-нататъшно изследване на ролята на каспаза-2 в метаболизма, ние оценихме метаболитния фенотип на млади мишки Casp2 -/-. На 4 седмична възраст (1 седмица след отбиването), Casp2 -/- мишки и контроли от див тип (WT), хранени със стандартна лабораторна диета (SLD; 18% kJ от мазнини), показват телесно тегло, адекватно хранене, движение и разход на енергия и хранително поведение (Фигура 1а, допълнителна фигура S1). Непряката калориметрия разкрива значително увеличение на производството на VCO 2 (Фигура 1в) при Casp2 -/- мишки, но консумацията на VO 2 е сравнима с тази на WT мишки (Фигура 1b). Дихателният коефициент (RQ), който представлява използването на въглехидрати или мазнини за гориво, е значително по-висок при мишки Casp2 -/- (Фигура 1г). Това показва, че дефицитът на каспаза-2 води до промяна в употребата на гориво в цялото тяло към повишено окисление на въглехидратите.

Анализ на генната експресия на чернодробна тъкан на WT и Casp2 -/- мишки, хранени със SLD и HFD. Експресията на гени, за които е известно, че участват в мастния черен дроб, е идентифицирана като значително променена (промяна в пъти в сравнение с WT мишки, хранени със SLD> 1, 2 и P -/- в сравнение с WT контроли, измерена чрез интраперитонеален тест за толерантност към глюкоза (IPGTT) и инсулиновия толерантен тест (IPITT) (Фигури 2i и j) .След 12 седмици (17 седмици) кръвната захар на гладно е значително по-ниска при Casp2 - мишки/- хранени SLD и HFD (Фигура 2k) Това изглежда е независимо от инсулина, тъй като плазмените нива на инсулин на гладно не се различават между WT мишки, хранени със SLD, и мишки Casp2 -/- (Фигура 2k). Освен това, мишките Casp2 -/- не развиват хиперинсулинемия или индуцирана от HFD инсулинова резистентност, както се демонстрира от оценката на хомеостазата на стойност на резистентност. 'инсулин (HOMA-IR) (Фигура 2k).

Заедно тези резултати показват, че каспаза-2 участва в поддържането на размера, функцията и хомеостазата на глюкозата на адипоцитите и че дефицитът на каспаза-2 може да подобри мастната функция и да предпази от затлъстяване, NAFLD и мастен черен дроб, индуцирани от HFD. В допълнение, данните показват, че фенотипът на Casp2 -/- мишки, хранени с HFD, не е резултат от недостатъчно съхранение на липиди, а от променено използване на липиди и/или метаболизъм в адипоцитите.

Промени в използването на горивото в цялото тяло, запазени в HFD-захранвани мишки Casp2 -/-

Повишеното използване на въглехидрати се поддържа при мишки Casp2 -/-, хранени със SLD или HFD. Проследяване на метаболизма чрез индиректна калориметрия беше проведено на 13-седмични WT и Casp2 -/- мишки след 8 седмици ad libitum хранене на SLD или HFD. ( в ) Телесно тегло, общ дневен прием на храна, активност (движение) и разход на енергия (EE). ( б ) VO 2 консумация ( срещу ) Производство на VCO 2 и ( д ) Определяне на RQ за период от 24 часа с 12-часови цикли светлина-тъмнина. Стойностите са средно ± SD (стълбовидни графики) и означава ± SEM (разпръснати графики) (n = 10-12 на група). Правени са сравнения по двойки между диетата на всеки генотип (диетичен ефект) и между генотипа на всяка група храни (генотипен ефект). Статистическата значимост, обозначена с * P # P -/-

Анализ на генната експресия на скелетна мускулна тъкан на WT и Casp2 -/- мишки, хранени със SLD и HFD. ( в ) Експресия на гени, участващи в метаболизма на глюкоза/гликоген, идентифицирани като значително променени от диетата или генотипа, измерени чрез qPCR масив върху 84 гена за метаболизъм на глюкоза. Стойностите са средните промени на значимите разлики (t-тест, n = 3-4 на група, P -/- хранени SLD или HFD за 12 седмици. ( д ) qPCR, използван за измерване на експресията на гени, участващи в усвояването и окисляването на мастните киселини (n = 5-6 на група). Стойностите са средни стойности ± SD Статистическа значимост, показана като * P -/- мишки не показват промени в генната експресия, свързани с инсулинова резистентност в gWAT