DCMedical COVID-19; и тромбоза

Д-р Михаела Андрееску, първичен хематолог, доктор по медицина и изследовател, подробности за DC Medical, каква е връзката между COVID-19 и тромбозата, какви са последиците за цялото тяло, плюс новите лечения, за които е доказано, че имат ефект полезен в определени стадии на заболяването.

Д-р Михаела Андрееску: Като хематолог често съм срещал в настоящата практика редица интересни случаи на антифосфолипиден синдром, повтаряща се тромбоза на фона на преувеличен статус на прокоагулант, но никога не съм мислил, че целият този опит сега ще ми помогне да разбера някои от механизмите, чрез които това SARS-COV-2 работи.

Признавам, че опитът в леглото на пациента с остра левкемия, който по време на терапията може да развие редица усложнения, включително както добре познатите днес ARDS, така и различни нарушения на коагулацията като фибринолиза или дисеминирана вътресъдова коагулация (което чуваме през последните дни в връзка с COVID-19) или страховитата „цитокинова буря“, с която ние, хематолозите, се запознахме с навлизането на имунологични терапии (моноклонални антитела) в живота ни.

Ето защо си позволявам да се опитам да разбера някои от сложните механизми, които стоят зад действието на този вирус, в опит да улесня разбирането на тези, които нямат медицински познания, които имат техните медицински колеги.

Това, което ми стана ясно откакто влязох в болницата през първия ми ден на пребиваване, е, че преди да се опитаме да лекуваме каквото и да било, трябва много добре да разберем какво трябва да лекуваме и какви са патогенните механизми зад това, което искаме. за лечение на оптимално и с максимална ефективност.

Напоследък се говори много за това как вирусът попада в тялото и всички знаят, че той има за свой вход, УНГ порта, вирусът, заразяващ хората чрез свързване с ACE2 рецептори, чрез протеиновия скок (S).

Снимка 1: Взето от https://www.rndsystems.com/resources/articles/ace-2-sars-receptor-identified

Важно е да се отбележи, че този рецептор се експресира в различни органи, включително белите дробове, сърцето, бъбреците, червата, черния дроб. Най-важното обаче е, че този рецептор се експресира в големи количества в ендотелните клетки в кръвоносните съдове, а кръвоносните съдове са навсякъде в тялото. Имунологичното набиране на клетки се извършва или чрез имунно посредничество, или вторично на ендотелната инфекция от вируса и този имунен конфликт води до генерализирана ендотелна дисфункция.

Защо нестероидните противовъзпалителни лекарства не действат

Тези ендотелни лезии причиняват генерализиран васкулит. Генерализираният васкулит очевидно е резултат от множество механизми: от една страна директната вирусна атака върху ендотелната клетка (изглежда, че на нейно ниво има много висок вирусен товар), а от друга страна хипоксията и значителното възпаление, което пациентът с COVID-19 го развива.

Този механизъм, по който действа SARS-VOC-2, изглежда е причината, поради която нестероидните противовъзпалителни лекарства са противопоказани в Covid-19 (те инхибират простагландин 2 и влошават ендотелната дисфункция); Изглежда, че глюкокортикоидите имат и влошаващ се ефект върху ендотелната дисфункция, но тази роля е противоречива, за разлика от категоричната роля на нестероидните противовъзпалителни лекарства. От друга страна, статините, витамин С изглежда стабилизират съдовия ендотел и биха могли да имат благоприятна роля.

На практика аутопсиите, извършени при пациенти, починали от COVID-19, разкриват директна инфекция на ендотелните клетки от вирусни и ендотелни лезии.

Съдовият ендотел е орган сам по себе си с паракринни, ендокринни и автокринни функции, незаменим за регулиране на съдовия тонус и поддържане на нормалното функциониране на съдовото легло в тялото. Това, което се случва при инфекция с COVID-19, е важна вазоконстрикция, която води до исхемия в органите, възпаление, придружено от тъканен оток и прокоагулантно състояние.

Сърдечно-съдови увреждания

Друга роля при генерализирания васкулит изглежда е повишеното ниво на липопротеин а, за което е известно, че корелира със сърдечно-съдови заболявания. Доклади от САЩ показват, че значителна част от пациентите, заразени с COVID-19, развиват атеротромботични усложнения. Изглежда, че нивата на липопротеините могат значително да се повишат, това е 100% в отговор на повишени нива на IL-6, които са съобщени при тези пациенти. Това е и причината, поради която пациентите със сърдечно-съдови заболявания са сред най-уязвимите към ТОРС-VOC-2.

Освен това при тези пациенти е открит висок титър на антифосфолипидни антитела. Тези мембранни фосфолипиди, открити в ендотелната клетъчна мембрана, се експресират на клетъчната повърхност и след интернализация на вируса в ендотелната клетка е отбелязана появата на тези антифосфолипидни антитела. Много хора знаят, че антифосфолипидният синдром е важен прокоагулантен статус на тялото, който често е придружен от повтаряща се тромбоза, понякога може да приеме катаклизмични форми, когато тези тромбози стават доста трудни за контрол. Спомням си тук разговора с колега, анестезиолог в Париж, който ми каза, че тези пациенти имат тромбоза, включително с подходяща антикоагулация (тествана чрез дозиране на антиХа фактор) и нейните думи ми напомнят оттогава на пациенти с тежки форми на антифосфолипиден синдром, с който съм се сблъсквал в настоящата практика. Може би това е и причината, поради която комбинацията от антикоагулант, тромбоцитен антитромбоцитен агент и хидроксихлорохин (плакенил), комбинация, често използвана при лечението на пациенти с антифосфолипидни синдроми, действа, когато се дава в точното време.

Обяснение Снимка2: Много от колегите в интензивно лечение и много от проведените проучвания са направени върху тежко болен пациент, пациент с тежки форми на Covid-19, но това лечение трябва - според указанията - да се започне в средните форми и да се идентифицира, включително привидно леки форми/безсимптомно, но с повишен риск от прокоагулант, за да се възползвате от тази терапия. Когато вече имаме множествена тромбоза с генерализирани васкулитни лезии и плуриорганична дисфункция, е по-трудно да се контролира патогенният процес, който тече до катастрофален край.

COVID-19 и съсирване на кръвта

По принцип това, което ме накара да се замисля за тромбоза от февруари, беше честото съобщаване на високи стойности на D-Dimeri от колеги, които се грижеха за тези пациенти, поради което продължих да се опитвам да разбера повече. Понастоящем колегите в САЩ говорят за потенциална роля за профилактика при асимптоматични или леки пациенти с инфекция на COVID-19 с антикоагулант (хепарин с ниско молекулно тегло) или антитромбоцитен агент в продължение на 14 дни след положителен тест за COVID.

Проучихме сравнително наскоро много интересен анализ, направен от д-р Фарид Джалали, лекар от Калифорния, който разработи много сложна етиопатогенна схема, в която се опита да обясни всички патогенни пътища, които клиничната еволюция на тези пациенти подчертава. Наред с други неща, той споменава, че за пациентите в Италия е известно, че имат повишен статус на прокоагулант поради наличието на фактор V Leiden и мутацията на фактор II (протромбин), която се среща и в популацията на Ню Йорк, за която е известно, че е от италиански произход., за разлика от фенотипите, открити в китайците, например, което предразполага първите към тези генерализирани тромбози и към по-агресивни симптоми и протичане на заболяването.

Цитокинова буря

Отново интересна характеристика на тези пациенти е „тихата хипоксемия", както я наричат външни колеги. По принцип пациентите имат много ниски нива на насищане с кислород и клиничните симптоми са минимални, въпреки че радиологичните изображения са впечатляващи. Това, което колегите рентгенолози в Съединените щати са описали при тези пациенти, е практически интерстициален оток без алвеоларен оток. Класическият ARDS по дефиниция трябва да има както интерстициален оток, така и алвеоларен оток, като последният еволюира бързо след появата на интерстициален оток. За разлика от ARDS, индуцираната от SARS-VOC-2 цитокинова буря причинява белодробна васкулопатия, вторична вследствие на тежка ендотелна дисфункция, която, ако не се лекува, води до микросъдова тромбоза, която е твърде малка, за да бъде открита имаджистично. Този процес обяснява защо белият дроб при COVID-19 не се държи като класически ARDS.

ФОТО4: В тази диаграма д-р Фарид обяснява защо пациентите трябва да бъдат върнати, за да се проветрят по-добре, когато са интубирани.

Озонотерапия, хипотеза

Имаше друга теория, предложена от китайците, че вирусът ще замести желязото в молекулата на хемоглобина и ще намали транспорта на кислород до тъканите, но фактът, че не се открива в голям брой в кръвта, остави тази теория мъртва, въпреки че те са проучвания, също доста противоречиви, които показват полза от озоновата терапия при лечението на тези пациенти. Дискусиите с генетици също поставиха под въпрос факта, че намаляването на способността за пренос на Hb може да бъде постигнато чрез нисък титър на вирусно натоварване, така че не можем напълно да пренебрегнем и тази теория на китайските изследователи.

Фенотип, който дава предразположение

В същото време не мисля, че има ясен модел на действие на вируса при всички хора, защото всеки организъм е различен, с различен HLA фенотип и различна генетика.

Както знаем, има различни HLA хаплотипове. Нека не забравяме, че има например хаплотипове, които ни дават резистентност или, обратно, чувствителност към грип - има хора, които влизат в контакт с грипния пациент и няма да получат болестта, въпреки че грипът е силно заразен; със сигурност има HLA фенотипове, които могат да ни дадат повишена предразположеност към развитието на по-тежки "цитокинови бури" или по-висока или по-ниска устойчивост на COVID-19 - този аспект на индивидуалната генетика остава да бъде проучен.

А по отношение на терапевтичния подход, вярвам, че в допълнение към плюсовете и минусите на различните лекарства, използвани в момента в терапията на COVID-19, едно нещо става все по-ясно - важно е да започнем лечението възможно най-скоро, докато стигнем в момент, в който компенсаторните механизми на тялото са остарели и в същото време нека не забравяме да разгледаме лекарствените взаимодействия и потенциалните странични ефекти на тези лекарства.

Нека вземем под внимание категориите пациенти в риск от моя гледна точка:

- Пациенти в напреднала възраст със съпътстващи заболявания, с множество терапии за състоянията, които вече имат. Тук трябва да се пазим и от лекарствени взаимодействия, които могат да възникнат, когато съпътстващите заболявания са дисбалансирани успоредно с терапията с COVID-19.

- Пациенти с прокоагулантен статус в риск, както видяхме по-горе и тук включваме и затлъстели пациенти, пушачи, диабетици, не само пациенти с антифосфолипиден синдром или различни форми на високорискова наследствена тромбофилия. Много е важно тук да не се забравят пациенти с дефицит на антитромбин III, които не реагират правилно на антикоагулантно лечение с НМХ и които трябва да бъдат правилно наблюдавани и преоценени.

- Пациенти със специфичен HLA фенотип, които са склонни към тежки форми на цитокинова буря и които са най-склонни да имат повишена полза от лечение с имуномодулиращи агенти, като анти-IL6 или анти-TNF.

Лечение/лекарство

Това, което ни казват колегите в САЩ, е и това, освен

- антивирусен коктейл, вече съществуващ в румънските протоколи (Kaletra, Remdesivir и др.)

- и терапии, одобрени и вече в национални протоколи (хидроксихлорохин +/- азитромицин, инхибитори на IL-6 или анти-TNF) за използване

- лекарства за осигуряване на ендотелна стабилизация, антиатеросклеротични лекарства, като статини, пентоксифилин и във високорискови групи, противовъзпалителен аспирин (75 mg/ден), витамин С.

- Също така да се въведе в терапевтичните протоколи антикоагулация, понякога с по-високи дози антикоагулант от стандартната антикоагулация, когато състоянието на пациента и съпътстващите заболявания го позволяват.

Важно е да се уточни, че времето е най-важно и колкото по-рано третираме избраните случаи, толкова повече можем да предотвратим еволюция към по-тежка форма.