Дапаглифлозин и риск от рак - онлайн ZFA
въпрос
През октомври 2014 г. 73-годишен пациент със захарен диабет тип 2 получи рецепта на Forxiga® (дапаглифлозин) 10 mg веднъж дневно от диабетолога, който също я лекува, въпреки че стойността на HbA1c при комбинираното лечение с Levemir® (инсулин детемир) беше 12 IU сутрин и 16 IU през нощта, както и Novorapid® (инсулин аспарт) между 4 и 20 IU според стойността на кръвната захар и метформин 1000 mg два пъти дневно със 7,5% е в горния приемлив диапазон. Оправдателната индикация беше, че пациентът иска да отслабне. ИТМ на пациента по това време е 25,6 kg/m².
Около шест месеца по-късно (март 2015 г.) пациентката е била насочена от нейния гинеколог за скрининг мамография, която е открила анормална находка в лявата гърда в горния външен квадрант. Последвалата биопсия разкрива дуктален карцином in situ (DCIS) от частично твърд, отчасти крибриформен тип, който е отстранен в тото. Два месеца по-късно получих адювантно облъчване под формата на брахитерапия.
Лекуващият семеен лекар пита дали ракът на гърдата може да бъде проследен обратно до приема на дапаглифлозин.
отговор
Повишена честота на рак на гърдата и пикочния мехур се наблюдава в ранните проучвания за регистрация на дапаглифлозин. Това не може да бъде потвърдено нито при по-нататъшно наблюдение, нито при експерименти с животни. В заключение на въпроса за възможна връзка може да се отговори само от голямо дългосрочно проучване, което се провежда в момента. Вероятността за връзка между лечението с дапаглифлозин и появата на DCIS в настоящия случай е доста ниска. Със сигурност обаче няма основани на доказателства индикации за предписването на това лекарство, за което освен „лабораторна козметика“ не е доказана нито съответна полза за пациента, нито дългосрочна безопасност.
Начин на действие и ефективност на дапаглифлозин
Дапаглифлозин е селективен инхибитор на натриево-глюкозния котранспортер тип 2 (SGLT-2), който е отговорен за 90% от реабсорбцията на глюкоза в проксималния бъбречен канал (останалите 10% се реабсорбират от SGLT-1). Инхибирането на SGLT-2 води до глюкозурия, като по този начин до загуба на глюкоза чрез урината и до понижаване на нивото на кръвната захар [1]. Веществото е одобрено в Европа през 2012 г. от EMA за лечение на захарен диабет тип 2, в САЩ само през 2014 г. [2].
Ефективността на дапаглифлозин и други инхибитори на SGLT-2 (канаглифлозин, ипраглифлозин и др.) В гликемичния контрол при захарен диабет тип 2 е изследвана в многобройни проучвания, финансирани и проведени почти изключително от производителите. Резултатите от тези проучвания са обобщени в систематичен преглед от 2013 г. [1].
Идентифицирани са 45 плацебо-контролирани проучвания с n = 11 232 пациенти и 13 проучвания (n = 5175), сравняващи инхибитор на SGLT-2 с друго активно вещество. След период на наблюдение от 12–52 седмици, инхибиторите на SGLT-2 намаляват стойността на HbA1c с 0,66% (95% доверителен интервал 0,58–0,73%) в сравнение с плацебо. В сравнение с други перорални антидиабетни средства, не е имало значително намаляване на HbA1c (0,06%, 95% CI -0,05-0,18%).
В допълнение към понижаването на кръвната захар, инхибиторите на SGLT-2 водят до средно намаляване на теглото от 1,8 kg (95% CI 0,11–3,5 kg).
Авторите на метаанализа смятат, че рискът от пристрастия за настоящите проучвания е висок, главно поради висок процент на отпадане (20%), небалансиран процент на отпадане между рамената на изследването или липса на доклади за процента на отпадане и неадекватно третиране на липсващи данни [3].
Неблагоприятни лекарствени ефекти на дапаглифлозин и риск от рак
Установено е, че най-важната нежелана лекарствена реакция е значително увеличен брой инфекции на пикочните пътища и инфекции на гениталните органи (коефициент на коефициент 1,42; 95% ДИ 1,06–1,90). Абсолютното увеличение на риска е между 1,4 и 2,2%, „броят, необходим за увреждане“ (NNH) между 45 и 71. Друг често срещан страничен ефект е диуретичната полиурия. Хипогликемията не се проявява по-често, отколкото при плацебо или сравнително лечение [3]. Най-продължителното проследяване на сигурността беше 78 седмици. FDA предупреждава срещу кетоацидоза като рядък страничен ефект [4].
Повишен процент на рак на пикочния мехур и гърдата с дапаглифлозин вече беше очевиден в проучванията за одобрение на фази 2b и 3, поради което FDA отхвърли първата заявка за одобрение на веществото в САЩ през 2012 г. [5], въпреки че разликите не бяха значителни. Девет случая на рак на пикочния мехур са настъпили сред 5478 пациенти, лекувани с дапаглифлозин, докато само един случай е наблюдаван сред 3156 контролни пациенти. През повече от 2000 години лечение с веществото, които впоследствие бяха анализирани, обаче се случи само още един случай, така че FDA счита първоначално предполагаемата връзка за случайна и одобри дапаглифлозин през 2014 г. [5]. Също така при експеримент с животни върху мишки, изложени на 100 пъти терапевтичната доза, не може да се определи повишена честота на рака [6].
Проучванията за одобрение установиха също така девет случая на рак на гърдата сред 2223 пациенти, лекувани с дапаглифлозин, докато само един от 1053 контролни пациенти е развил рак на гърдата. През следващите две години в лекуваната и контролната група имаше по три случая. Разликите не са статистически значими [5]. Хетерогенността на туморите и експериментът с животни, който също беше отрицателен за рак на гърдата [6], се цитират като аргументи срещу причинно-следствената връзка между лечението с дапаглифлозин и развитието на рак на гърдата.
Независимо от това, има основание да се смята, че систематичният преглед от 2013 г. отчита и числено по-висока честота на рак на гърдата и пикочния мехур, както и по-висока смъртност от всички причини сред инхибиторите на SGLT-2, дори ако разликите не са значителни поради малките абсолютни числа [3 ]. Във всеки случай трябва да се отбележи, че досега не са предоставени доказателства, че инхибиторите на SGLT-2 оказват положително влияние върху резултатите, свързани с пациента, извън „лабораторната козметика“.
В случая на пациента, описан по-горе, вероятността за връзка между появата на DCIS (или случайното откриване чрез неиндикативна мамография) и лечението с дапаглифлозин е доста ниска. Със сигурност обаче не е имало основание на доказателства индикация за предписването на дапаглифлозин. Окончателен отговор на въпроса за ефективността и безопасността на дапаглифлозин се очаква от продължаващото рандомизирано контролирано проучване DECLARE-TIMI58, в което 17 150 пациенти ще бъдат лекувани с дапаглифлозин или плацебо в продължение на няколко години. Резултатът от това проучване вероятно няма да бъде достъпен до 2019 г. [7].
1. Астра-Зенека. Специализирана информация за Forxiga®. www.fachinfo.de/suche/fi/014133 (последен достъп на 22 септември 2015 г.)
2. Астра-Зенека. Съобщение за пресата. www. astrazeneca.de/medien/pressemeldun gen/Article/20140226 - diabetesmedikament-forxiga (последен достъп на 22 септември 2015 г.)
3. Vasilakou D, Karagiannis T, Athanasiadou E, et al. Инхибитори на котранспортер 2 на натрий-глюкоза за диабет тип 2 - систематичен преглед и мета-анализ. Ann Int Med 2013; 159: 262-74
4. FDA. FDA предупреждава, че инхибиторите на SGLT2 за диабет могат да доведат до сериозно състояние на твърде много киселина в кръвта. www.fda.gov/drugs/drugsafety/ucm446845.htm (последен достъп на 22 септември 2015 г.)
5. Lin H, Tseng C. Преглед на връзката между инхибиторите на SGLT2 и рака. Int J Endocrinol 2014; DOI 10.1155/2014/719578
6. Reilly TP, Grazioano MJ, Janovitz EB, et al. Оценката на риска от канцерогенност подкрепя хроничната безопасност на дапаглифлозин, инхибитор на SGLT2 при лечението на захарен диабет тип 2. Diab Ther 2014; 5: 73-96