# COVID-19. Взаимодействието между ТОРС-CoV-2 и имунната система. Как вирусът попада в тялото и защо се появяват тежки симптоми при определени пациенти?

Вирусът SARS-CoV-2 е най-важният нововъзникващ патоген в момента - от края на 2019 г., когато е открит, той е заразил над един милион души по целия свят. В това отношение намирането на ефективна терапия и подходяща ваксина е приоритет, но зависи много от разбирането на механизмите на взаимодействие между вируса и човешкия гостоприемник.

Наскоро откритият коронавирус, SARS-CoV-2, доведе до множество случаи на респираторна инфекция в Ухан, Китай, преди да предизвика глобална пандемия.

Инфекция на тялото - взаимодействието с клетките на дихателните пътища

SARS-CoV-2 е вирус, който се предава чрез контакт с дихателните течности на заразен пациент: когато кашля, киха или говори, той отделя малки капки течност, които съдържат вируса. Те образуват аерозоли и се отлагат върху различни околни повърхности. Впоследствие, ако друго лице вдиша въздух, съдържащ аерозоли или докосне замърсени повърхности и след това докосне лицето, очите, устата или носа си, вирусът попада в дихателните пътища.

SARS-CoV-2 е нов вирус, който се е появил в човешката популация, не са известни всички подробности за него и изследванията продължават. Защото, някои подробности по време на инфекциозния процес се извеждат от изследването на вирусите на ТОРС и MERS, тъй като SARS-CoV-2 се държи подобно на тях.

За да разберем как вирусът попада в тялото, трябва да помним структурата на вируса: той е съставен от молекула РНК, заобиколена от поредица от структурни и функционални протеини. Известни структурни протеини са протеин S (или шип - водещ до характерния външен вид), протеин М (мембрана), протеин Е ( Автомобилна гума ), протеин N (нуклеокапсид). От тях, протеинът S има ролята да се свързва с рецепторите в човешките клетки и да улеснява сливането на вирусното съдържание с клетката. При SARS-CoV-2 рецепторът е ангиотензин конвертиращият ензим (ECA2), който се намира в големи количества в дихателните пътища и белодробния паренхим. В случай на ТОРС и ТОРС-CoV-2, първоначалната инфекция възниква на нивото ресничести епителни клетки в бронхите.

Структурата на вируса SARS-CoV-2 и взаимодействието с клетките на човешкото тяло, чрез ACE2 рецептора

Свързването на S протеина с ECA2 е много благоприятно от неговото съществуване многоосновно място на разцепване - протеинов фрагмент, разцепен от ензима фурин (често срещан в човешкото тяло), който позволява на протеиновите S фрагменти (S1, S2 и S3) да изпълняват своята функция. В допълнение към сливането на вирусната обвивка с клетъчната мембрана, вирусът също заразява човешката клетка чрез ендоцитоза (клетъчната мембрана около частта, която се свързва с вируса, образува везикул вътре в клетката, отделя се от мембраната и въвежда вируса в клетката през тази везикула) . Чрез процеса на навлизане в клетката вирусът губи обвивката си (която се слива с клетъчната мембрана) и вирусната РНК се освобождава в цитоплазмата, извършвайки два процеса: репликация и транскрипция. Първо, клетъчните компоненти, отговорни за транскрипцията на РНК, произвеждат вирусни протеини и РНК се копира. Впоследствие тези протеини и копия на оригиналната РНК се „пакетират“ в нови вириони, освободени от клетката за разпространение на инфекцията.

Репликативният цикъл на вируса SARS-CoV-2 в човешкото тяло

Имунният отговор на организма

Както при другите вируси, бактерии или паразити, които нахлуват в тялото, имунната система се активира и изпълнява поредица от процеси, когато срещне вируса SARS-CoV-2. Първо, антиген представящите клетки (APC) включват вируса, смилат го и го фрагментират, за да получат само специфичните части на SARS-CoV-2, които действат като антигени. Впоследствие APC представя тези антигени на цитотоксичните Т лимфоцити. По този начин имунните клетки се информират за профила на вируса, който трябва да атакуват (те го разпознават по представения антиген). Има два вида имунни отговори на това антигенно представяне: хуморален и клетъчен. Подробностите за тези процеси се екстраполират до голяма степен от познаването на вируса на ТОРС.

Хуморалният имунитет се състои от производството на специфични антитела срещу тези антигени, антитела, които се появяват бързо по време на инфекцията и изчезват бързо (IgM) и антитела, които изглеждат по-бавни и персистират в организма дълго време, дори след зарастването на инфекцията (IgG).

Клетъчният имунитет включва обучение на определени имунни клетки да разпознават и унищожават вируса. Наблюдавано е през SARS-CoV-2 инфекция че броят на CD4 + и CD8 + Т лимфоцитите е нисък в периферната кръв (тъй като те се унищожават в процеса на елиминиране на вируса), но има високи концентрации на маркери за активиране. Що се отнася до вируса на ТОРС, клетките с памет, способни да го разпознаят, са идентифицирани в кръвта на пациенти, излекувани няколко години след инфекцията. Устойчивостта на клетките на паметта е важен елемент, който трябва да се има предвид при разработването на ваксината срещу SARS-CoV-2. Съобщени са случаи, при които SARS-CoV-2 инфекцията се повтаря, след като се счита за излекувана. Това показва трудности в имунната система за ефективно елиминиране на вируса, като в този случай потенциалната ваксина би имала ограничена ефикасност.

Процесът, чрез който имунният отговор помага на организма да реагира на вируса SARS-CoV-2

От друга страна, има доказателства, че коронавирусите са оборудвани с механизми, чрез които могат да избегнат имунната атака. Първо, след заразяване на клетката, везикулите, в които се намира вирусът, нямат рецепторите, които биха могли да разпознаят вируса като „нашественик“ на тялото. Второ, синтезът на интерферон (с антивирусна функция) се инхибира от коронавирусите и представянето на вирусни антигени от APCs намалява при заразените пациенти.

Тежки форми на COVID-19: какво се случва в организма?

На първо място, важно е да запомните, че ТОРС-CoV-2 не води до голям дял от тежки случаи на пневмония, нито до повишена смъртност в сравнение със сезонния грип. По-конкретно, 80% от случаите са леки, 15% са тежки и само 5% са тежки, изискващи вентилационна подкрепа. По отношение на смъртността, към днешна дата 3,4% от съобщените от СЗО случаи са прогресирали до смърт. Това е по-високо, отколкото в случая на сезонен грип, който има максимална смъртност от 0,15% (според оценките на CDC за зимата 2019-2020 г.), но значително по-ниска от смъртността, причинена от коронавируси, които в миналото са довели до епидемии, ТОРС и съответно MERS, със смъртност съответно 9,6% и 34%.

От гледна точка на симптоматиката са описани три етапа на инфекцията:

Инкубационен период - пациентът е асимптоматичен, може или не да има вируса в дихателните секрети;
Симптоматичен период - пациентът има нетежки симптоми и вирусът може да бъде открит;
Тежък период - пациентът има тежка форма на инфекцията и вирусът присъства в големи количества в дихателните секрети.

Имунният отговор играе важна роля в развитието на болестта и при появата на тежки форми. По този начин при асимптоматични и леки форми имунната система има подходящо далекобойно действие: атакува вируса и защитава организма. На този етап терапиите за имунна стимулация могат да бъдат от полза (като интерферон, който стимулира антивирусния отговор).

Ако този първоначален имунен отговор е недостатъчен, вирусът се разпространява в тялото, особено в тъканите, богати на ACE2 рецептора. (например, черва или бъбреци). Там вирусът се размножава, унищожавайки клетките, от които се освобождава. Така освободените вътреклетъчни компоненти стимулират преувеличен имунен отговор, което води до възпаление на белите дробове и ARDS - На този етап от тежка инфекция имунният отговор е вреден, не е полезен и лечението може да включва специфични противовъзпалителни терапии. (като тоцилизумаб или други цитокинови инхибитори, използвани в ревматологията).

Синдромът на острия респираторен дистрес (ARDS) е, според проучванията до момента, водеща причина за смъртност при COVID-19. Този синдром се състои от остро възпаление на белите дробове, което води до остра дихателна недостатъчност и следователно липса на оксигенация на цялото тяло. При COVID-19 (подобно на ТОРС и MERS), преувеличеният имунен отговор е основен компонент в появата на ARDS. Така, имунните клетки реагират на инфекция чрез освобождаване на прекомерни количества възпалителни цитокини и хемокини: интерферон, TNF алфа, интерлевкини 1beta, 6, 12, 18, 33 и други, които активират бурен имунен отговор срещу белите дробове (произвеждащи ARDS) и други органи (водещи до полиорганна недостатъчност), който бързо прогресира до смърт.