Covid-19 анализиран от суперкомпютър
По-рано това лято суперкомпютърът Summit в Националната лаборатория Oak Ridge в Тенеси започна дешифриране на данни за над 40 000 гена от 17 000 генетични проби в опит да разбере по-добре болестта Covid-19. Summit е вторият най-бърз компютър в света, но процесът - който включваше анализ на 2,5 милиарда генетични комбинации - отне повече от седмица.
Когато срещата на върха приключи, изследователите анализираха резултатите. Според д-р Даниел Джейкъбсън, главен изследовател и учен по биология на изчислителните системи в Оук Ридж, това е „момент на голямо разкритие“. Компютърът разкри нова теория за това как Covid-19 въздейства върху тялото: хипотезата за брадикинин. Хипотезата предоставя модел, който обяснява много аспекти на Covid-19, включително някои от най-странните му симптоми. Той също така предлага над 10 потенциални лечения, много от които вече са одобрени от FDA. Групата на Джейкъбсън публикува резултати в списание eLife в началото на юли.
Според констатациите на екипа, инфекцията с Covid-19 обикновено започва, когато вирусът попадне в тялото чрез ECA2 (ангиотензин конвертиращ ензим) рецептори в носа (рецепторите, към които е известно, че вирусът е насочен, са в изобилие в този регион. ) Вирусът след това прониква в тялото, прониквайки в клетките в други региони, където също присъства АСЕ2: червата, бъбреците и сърцето. Това е възможно обяснение за поне някои от сърдечните и стомашно-чревните симптоми на заболяването с този вирус.
Но след като Covid-19 се инсталира в тялото, нещата започват да стават наистина интересни. Според групата на Джейкъбсън, данните, анализирани от Summit, показват, че вирусът Covid-19 не е просто инфектиране на клетки, които вече експресират много ECA2 рецептори. Вместо това той активно поема контрола върху собствените системи на тялото, заблуждавайки го да регулира ECA2 рецепторите в региони, където те обикновено се експресират на ниски или средни нива, включително белите дробове.
В този смисъл Covid-19 е като крадец, който влиза през прозореца на втория етаж, забравен отворен и започва да обира цялата къща. Веднъж влязъл вътре, той не само открадва вещите ви, но отваря всички врати и прозорци на стената ви, така че съучастниците му да се втурват вътре, за да допринесат по-ефективно за обира.
Системата ренин-ангиотензин (RAS) контролира много аспекти на кръвоносната система, включително нивата на химикал, наречен брадикинин в организма, който обикновено помага за регулиране на кръвното налягане. Според анализа на екипа, когато вирусът заблуждава RAS системата, той всъщност подвежда механизмите на организма за регулиране на брадикинина. Брадикининовите рецептори се ресенсибилизират и тялото спира ефективно да разгражда брадикинин (обикновено АСЕ разгражда брадикинин, но когато вирусът намали този ензим, не може да го направи толкова ефективно).
Крайният резултат, казват изследователите, е отделянето на голямо и агресивно количество брадикинин - масивно и стремително натрупване на брадикинин в организма. Според брадикининовата хипотеза това голямо и агресивно количество в крайна сметка е отговорно за много от смъртоносните ефекти на Covid-19. Екипът на Джейкъбсън казва в своя документ, че "патологията на Covid-19 вероятно е резултат от брадикининови бури, а не от цитокинови бури", които преди са били идентифицирани при пациенти с Covid-19, но че двете могат да бъдат свързани с много сложен начин един на друг ”. Друга работа вече е установила известно време преди брадикининовите бури да са възможна причина за патологиите на Covid-19.
Covid-19 е като крадец, който влиза през прозореца на втория етаж, забравен отворен и започва да обира цялата ви къща.
Тъй като брадикининът се натрупва в тялото, той драстично увеличава съдовата пропускливост. Накратко, увеличава предразположението на кръвоносните съдове да се счупят. Това е в съответствие с последните клинични данни, които все повече и повече вярват за Covid-19, че това е съдово заболяване, а не дихателно заболяване. Но Covid-19 все още има огромен ефект върху белите дробове. Тъй като кръвоносните съдове започват да се разрушават поради агресивно количество брадикинин, казват изследователите, белите дробове могат да се напълнят с течност. Екипът на Джейкъбсън също установява, че имунните клетки се вливат в белите дробове, причинявайки възпаление.
Но Covid-19 използва друг трик, особено хитър. По друг начин, както показват данните на екипа, той увеличава производството на хиалуронова киселина (HLA) в белите дробове. HLA често се използва в сапуни и лосиони поради способността му да абсорбира повече от 1000 пъти собственото си тегло в течност. Когато се комбинират с течност, вливаща се в белите дробове, резултатите са пагубни: те образуват хидрогел, способен да запълни белите дробове на някои пациенти с течност. Според Якобсън, щом това се случи, „все едно се опитвате да дишате през море от желатин“.
Това може да обясни защо е доказано, че вентилаторите са по-малко ефективни при лечението на тежки случаи на Covid-19, отколкото лекарите първоначално са очаквали, въз основа на опита с други вируси. „Стига се до точка, в която, независимо колко кислород се изпомпва, вече няма значение, защото алвеолите на белите дробове са пълни с този хидрогел“, казва Якобсън. "Белите дробове стават като балон, пълен с вода." Пациентите могат да се задушат дори докато получават пълна дихателна помощ.
Хипотезата на Брадикинин се разпростира върху много от ефектите на Covid-19 върху сърцето. Около всеки пети пациент, хоспитализиран с Covid-19, развива сърдечно заболяване, дори ако никога преди това не са имали сърдечни проблеми. Това може да се дължи отчасти на вируса, който заразява сърцето директно чрез ECA2 рецепторите. Но RAS контролира и аспекти на сърдечните контракции и кръвното налягане. Според изследователите агресивните количества брадикинин могат да причинят аритмии и ниско кръвно налягане, което често се наблюдава при пациенти с Covid-19.
Хипотезата за брадикинин също обяснява неврологичните ефекти на Covid-19, които са едни от най-изненадващите и тревожни елементи на заболяването. Тези симптоми (които включват замаяност, гърчове, делириум и инсулт) са налице при половината от хоспитализираните пациенти с Covid-19. Според Якобсън и неговия екип изследванията с ЯМР във Франция показват, че много пациенти с Covid-19 са счупили мозъчните кръвоносни съдове.
Брадикининът - особено във високи дози - може да пробие кръвно-мозъчната бариера. При нормални обстоятелства тази бариера действа като филтър между мозъка и останалата част от кръвоносната система. Той позволява проникването на хранителни вещества и малки молекули, от които мозъкът се нуждае, за да функционира, като същевременно предотвратява проникването на токсини и патогени и поддържа вътрешната среда на мозъка добре защитена.
Ако брадикининовите бури предизвикат разрушаване на кръвно-мозъчната бариера, това може да позволи на клетките и вредните съединения да навлязат в мозъка, причинявайки възпаление, потенциално мозъчно увреждане и много от неврологичните симптоми, които имат пациентите с Covid-19. Якобсън ми каза: „Разумно е предположението, че много от неврологичните симптоми на Covid-19 може да се дължат на излишък на брадикинин. Съобщава се, че брадикининът наистина може да увеличи пропускливостта на кръвно-мозъчната бариера. Освен това подобни неврологични симптоми са наблюдавани и при други заболявания, причинени от излишък на брадикинин. "
Повишените нива на брадикинин могат да обяснят други често срещани симптоми на Covid-19. АСЕ инхибиторите - клас лекарства, използвани за лечение на високо кръвно налягане - имат подобен ефект върху RAS системата като Covid-19, повишавайки нивата на брадикинин. Всъщност Якобсън и неговият екип споменават в своя документ, че „вирусът“ действа фармакологично като АСЕ инхибитор “- почти пряко отразявайки действията на тези лекарства.
Действайки като естествен ACE инхибитор, Covid-19 може да предизвика същите ефекти, каквито понякога имат пациентите с хипертония, когато приемат лекарства за понижаване на кръвното налягане. Известно е, че ACE инхибиторите причиняват суха кашлица и умора, два доказани симптома на Covid-19. И те също могат да повишат нивото на калий в кръвта, което се наблюдава и при пациенти с Covid-19. Приликите между страничните ефекти на ACE инхибитора и симптомите на Covid-19 засилват хипотезата за брадикинин, казват изследователи.
Също така е известно, че АСЕ инхибиторите причиняват загуба на вкус и мирис. Якобсън обаче посочва, че този симптом е по-вероятно да бъде резултат от вируса, "засягащ клетките, обграждащи обонятелните нервни клетки", а не директен ефект на брадикинин.
Въпреки че все още е в зародиш, хипотезата за брадикинин обяснява някои привидно странни симптоми на Covid-19. Якобсън и неговият екип предполагат, че пропускливата васкулатура, причинена от брадикининови бури, може да е отговорна за "Covid пръстите", състояние, което включва подуване и натъртване на пръстите на краката, от което страдат някои пациенти с Covid-19. Брадикининът може да повлияе и на щитовидната жлеза, което може да причини симптоми на щитовидната жлеза, наблюдавани наскоро при някои пациенти.
Хипотезата за брадикинин може също да обясни някои от по-широките демографски модели на разпространението на болестта. Изследователите отбелязват, че някои аспекти на системата RAS са свързани с пола, с мулти-рецепторни протеини (като TMSB4X), които са в хромозомата X. Това означава, че "жените" ще имат двойно ниво на този протеин в сравнение с мъже ", резултат, потвърден от данните на изследователите. В своя доклад екипът, ръководен от Джейкъбсън, заключава, че това „може да обясни по-ниската честота на индуцирана от Covid-19 смъртност при жените“. Генетичната странност на ТОРС може да даде на жените по-голяма защита срещу болестта.
Хипотезата за брадикинин дава модел, който „допринася за по-доброто разбиране на Covid-19“ и „добавя новост към съществуващата литература“, според учените Франк ван де Веердонк, Джос У.М. ван дер Меер и Роджър Литъл, които оценяват работата на екипа. Той прогнозира почти всички симптоми на заболяването, дори тези (като натъртване на пръстите на краката), които първоначално се появяват произволно и след това предлагат нови лечения за болестта.
Както Якобсън и неговият екип посочват, няколко лекарства са насочени към аспекти на RAS и вече са одобрени от FDA за лечение на други състояния. Несъмнено може да се използва за лечение на Covid-19. Някои такива лекарства, като даназол, станозолол и екалантид, намаляват производството на брадикинин и могат да спрат смъртоносна буря с брадикинин. Други, като икатибант, намаляват сигнализирането на брадикинин и могат да намалят неговите ефекти, след като той вече е в тялото.
Интересното е, че екипът на Якобсън също предполага, че витамин D може да бъде потенциално полезно лекарство за лечение на Covid-19. Витаминът участва в RAS системата и може да бъде полезен за намаляване на нивата на друго съединение, известно като REN. Отново, това може да спре образуването на животозастрашаващи брадикининови бури. Изследователите отбелязват, че витамин D вече е доказано, че помага на хората с Covid-19. Витаминът се предлага на гише и около 20% от населението е с дефицит. Ако витаминът наистина се окаже ефективен за намаляване на агресивността на брадикининовите бури, това може да бъде лесен и относително безопасен начин за намаляване на тежестта на вируса.
Други съединения могат да лекуват симптомите, свързани с брадикининови бури. Например химекромонът може да намали нивата на хиалуроновата киселина, което може да спре образуването на смъртоносни хидрогелове в белите дробове. А тимбетазинът може да имитира механизма, който според изследователите предпазва жените от по-сериозни инфекции с Covid-19. Всички тези потенциални лечения, разбира се, са спекулативни и трябва да се изучават в строга и контролирана среда, преди да се определи тяхната ефективност и да се позволи използването им в по-голям мащаб.
Covid-19 се откроява както с мащаба на въздействието си в световен мащаб, така и с привидно случайния характер на многото си симптоми. Лекарите се мъчеха да разберат болестта и излязоха с уникална теория за това как тя действа. Макар и все още недоказана, хипотезата за брадикинин предлага такава теория. И, както всички добри хипотези, той предлага конкретни, проверими прогнози - в този случай реални лекарства, които биха могли да помогнат на реални пациенти.
Изследователите бързат да отбележат, че „тестването за някой от тези фармацевтични продукти трябва да се извършва в добре проектирани клинични изпитвания“. Що се отнася до следващата стъпка в процеса, Якобсън е ясен: "Трябва да разпространим това съобщение." Откритието, направено от неговия екип, няма да излекува болестта, причинена от вируса SarsCov2. Ако обаче посочените лечения дават клинични резултати, ръководените интервенции, базирани на хипотезата за брадикинин, могат значително да намалят страданието на пациентите - и биха могли да спасят животи.