Чревна вилозна атрофия при нов миши модел на целиакия

Катедра по медицина, Служба по гастроентерология, хепатология и хранене, Университет в Чикаго, KCBD 900E. 57-а улица MB9 60637 Чикаго, САЩ

миши

Модел на мишка от целиакия: търсенето на Граала

Синергия между адаптивния имунен отговор към глутен и свръхекспресията на IL-15 в чревния епител

IL-15, глутен и HLA-DQ8 водят до увреждане на червата

За да оценим директния принос на IFN-g и IL-21, произведени от специфични за глутен Т клетки при пациенти с цьолиакия, лекувахме мишки DQ8-D, консумиращи d-villin-IL-15tg глутен, с антитяло, неутрализиращо IFN-g или антагонист на IL-21 рецептора. Докато производството на IFN-g е необходимо за развитието на вилозна атрофия и разширяването на цитотоксичните CD8 + Т клетки, нашите резултати показват, че IL-21 играе главно съвместна роля с IFN-g в производството на антитела срещу глутен.

И накрая, в опит да разберем процеса, включващ HLA-DQ8, IL-15 и глутен и водещ до вилозна атрофия, сравнихме транскрипционния профил на клетки, изолирани от епитела и хориона на чревната лигавица. На DQ8-D d -villin-IL-15tg, D -villin-IL-15tg и DQ8tg мишки, консумирали глутен. Открихме по-голям брой транскрипти, кодиращи протеини на сигнални пътища, участващи в антигенното представяне и активирането на лимфоцитите при DQ8-D -villin-IL-15tg мишки, отколкото при D d -villin-IL мишки. -15tg или DQ8tg. Нашият анализ разкрива, че взаимодействието между HLA-DQ8, IL-15 и глутена е от съществено значение за активиране на сигналните пътища, произтичащи от отговора на IFN-g. И накрая, значимостта на модела на мишката, който сме разработили за бъдещи предклинични проучвания, приложими за хора, се потвърждава от факта, че промените в експресията на гените при DQ8-D мишки d -villin-IL-15tg в сравнение с DQ8tg мишки неразвиване на заболяване при излагане на глутен, силно корелиращо с промените, наблюдавани при пациенти с активна цьолиакия в сравнение със здрави индивиди.

Outlook

Това проучване представя първия животински модел на целиакия, при който поглъщането на глутен в имунокомпетентен и генетично предразположен гостоприемник е достатъчно, за да стимулира развитието на вилозна атрофия в тънките черва, както при пациенти с това заболяване [17]. Този модел на мишка възпроизвежда сложността на цьолиакия, която включва координирано глутен, IL-15, HLA-DQ8, ензим TG2, CD4 + Т клетки и цитотоксични CD8 + интраепителни лимфоцити, което води до възпалителен отговор в хориона на чревната лигавица, повишен отговор на IFN-g и увеличен брой цитотоксични лимфоцити. Следователно този модел е ценен инструмент, който не само ще увеличи знанията ни за имунологичните механизми, участващи в цьолиакия, но и ще тества нови терапевтични стратегии.

Интересни връзки

Авторът декларира, че няма връзка от интерес относно данните, публикувани в тази статия.

Препратки

  1. Abadie V, Sollid LM, Barreiro LB, Jabri B. Интегриране на генетични и имунологични прозрения в модел на патогенеза на целиакия. Annu Rev Immunol 2011; 29: 493–525. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  2. Husby S, Koletzko S, Korponay-Szabo I, et al. Европейско общество детски гастроентерология, хепатология и насоки за хранене за диагностика на цьолиакия 2020. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2020; 70: 141–56. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  3. Murray JA, Watson T, Clearman B, Mitros F. Ефект на безглутенова диета върху стомашно-чревни симптоми при цьолиакия. Am J Clin Nutr 2004; 79: 669–673. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  4. Daum S, Cellier C, Mulder CJ. Рефрактерна целиакия. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2005; 19: 413–424. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  5. Nilsen EM, Jahnsen FL, Lundin KE, et al. Глутенът предизвиква чревен цитокинов отговор, силно доминиран от интерферон гама при пациенти с цьолиакия. Гастроентерология 1998; 115: 551-563. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  6. Dieterich W, Laag E, Schopper H, et al. Автоантитела към тъканната трансглутаминаза като предиктори на цьолиакия. Гастроентерология 1998; 115: 1317–1321. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  7. Molberg O, McAdam SN, Korner R, et al. Тъканната трансглутаминаза селективно модифицира глиадиновите пептиди, които се разпознават от получените от червата Т клетки при цьолиакия. Nat Med 1998; 4: 713–717. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  8. Van de Wal Y, Kooy Y, van Veelen P, et al. Селективното дезамидиране чрез тъканна трансглутаминаза силно засилва специфичната за глиадин реактивност на Т-клетките. J Immunol 1998; 161: 1585–1588. [PubMed] [Google Scholar]
  9. Black KE, Murray JA, David CS. HLA-DQ определя отговора на екзогенни пшенични протеини: модел на чувствителност към глутен при трансгенни нокаутиращи мишки. J Immunol 2002; 169: 5595–5600. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  10. от Kauwe AL, Chen Z, Anderson RP, et al. Устойчивост на целиакия при хуманизирани HLA-DR3-DQ2-трансгенни мишки, експресиращи специфични анти-глиадинови CD4 + Т клетки. J Immunol 2009; 182: 7440–7450. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  11. Du Prof. MF, Kozijn AE, van Berkel LA, et al. Толерантността към погълнатия дезамидиран глиадин при мишки се поддържа от далачни, тип 1 регулаторни Т клетки. Гастроентерология 2011; 141: 610-620. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  12. Verdu EF, Huang X, Natividad J, et al. Глиадин-зависими нервно-мускулни и епителни секреторни отговори при чувствителни към глутен HLA-DQ8 трансгенни мишки. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2008; 294: G217 - G225. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  13. Korneychuk N, Ramiro-Puig E, Ettersperger J, et al. Интерлевкин 15 и CD4 + Т клетките си сътрудничат, за да насърчат ентеропатията на тънките черва в отговор на хранителния антиген. Гастроентерология 2014; 146: 1017–1027. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  14. Споменете JJ, Ben Ahmed M, Begue B, et al. Интерлевкин 15: ключ към нарушената интраепителна хомеостаза на лимфоцитите и лимфомагенезата при цьолиакия. Гастроентерология 2003; 125: 730–745. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  15. Setty M, Discepolo V, Abadie V, et al. Отличен и синергичен принос на епителния стрес и адаптивния имунитет към функциите на интраепителни клетки-убийци и активна цьолиакия. Гастроентерология 2015; 149: 681–691. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  16. Abadie V, Discepolo V, Jabri B. Интраепителни лимфоцити при имунопатология на целиакия. Semin Immunopathol 2012; 34: 551–566. [Google Scholar]
  17. Abadie V, Kim SM, Lejeune T, et al. IL-15, глутенът и HLA-DQ8 стимулират разрушаването на тъканите при цьолиакия. Природа 2020; 578: 600–4. [Google Scholar]
  18. DePaolo RW, Abadie V, Tang F, et al. Съпътстващите ефекти на ретиноевата киселина и IL-15 индуцират възпалителен имунитет към диетични антигени. Природа 2011; 471: 220–224. [Google Scholar]
  19. Bodd M, Raki M, Tollefsen S, et al. HLA-DQ2-ограничените глутен-реактивни Т-клетки произвеждат IL-21, но не и IL-17 или IL-22. Мукозал Имунол 2012; 3: 594–601. [Google Scholar]
  20. Fina D, Sarra M, Caruso R, et al. Интерлевкин 21 допринася за отговора на лигавицата Т хелперни клетки тип 1 при цьолиакия. Gut 2008; 57: 887–892. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]