Чернодробни порфирии
Манфред О. Дос, Институт за клинична биохимия в клиниката на Университета Филипс в Марбург
Кратка версия на лекция на 3-ти хепатологичен колоквиум
"Метаболитни заболявания на черния дроб"
на 8 март 2000 г. в университетската болница Есен
Най-важният клиничен въпрос при диагностиката на порфирия е: Дали пациентът действително има порфирия или се установява, че промените в параметрите на метаболизма на порфирина се интерпретират като вторична, клинична асимптоматична порфиринопатия. Порфирин-урия не означава непременно порфирия. Леката до умерена порфиринурия най-вероятно предполага асимптоматична вторична копропорфиринурия като патобиохимичен съпътстващ симптом при заболявания на черния дроб и кръвта.
Порфирия може да присъства
а) при остра, предимно коликоподобна коремна болка, съчетана с неврологични и сърдечно-съдови симптоми (парестезия, периферна парализа, тахикардия и хипертония);
б) Фоточувствителност, индуцирано от светлина увреждане на кожата, уязвимост, еритем или образуване на мехури, които водят до белези и пигментация;
в) за комбинации от а) и б);
г) във фаза на латентност на недиагностициран преди това пациент или роднина на известен пациент, който има анамнеза за подобни на порфирия симптоми.
Порфириите са хетерогенна група генетично обусловени метаболитни заболявания с мултидисциплинарно значение. Патогенетично, порфириите се основават на наследствен дефект на ензим в хемиосинтетичната верига (Таблица 1), който остава клинично безшумен. Клиничната картина се формира от вторичните метаболитни реакции, които водят до диагностично характерен излишък на метаболити в различните порфирии. Клиничната полисимптоматика на порфирии с абдоминални, неврологично-психиатрични и кожни симптоми се развива от първоначално субклиничен процес на порфирия. Появата и тежестта на клиничните симптоми зависят от степента на метаболитното нарушение, което се разпознава от увеличаването на метаболитите на биосинтеза на порфирин и обективирано патобиохимично. Най-често срещаната порфирия е porphyria cutanea tarda, неостра форма с фотодерматоза, последвана от остра интермитентна порфирия (AIP) и протопорфирия.
Гените на ензимите, участващи в биосинтезата на хема, са разположени върху шест различни хромозоми: 1, 3, 9, 10, 11 и 18. Порфирите се характеризират с висока степен на молекулярна хетерогенност. Няколко мутации са открити в почти всички порфирии. По-специално, има голям брой различни мутации в AIP. Нито една от многото мутации на гена на порфобилиноген деаминаза в хромозома 11q24 не показва корелация с клиничния фенотип на AIP. Само около 10 до 20% от носителите на гени развиват клинични симптоми.
От клинична гледна точка порфириите се диференцират на остри и неостри (Таблица 2). Само острите чернодробни порфирии водят до остър синдром на порфирия и са потенциално жизнено опасни за разлика от хроничните чернодробни порфирии, които, свързани с увреждане на черния дроб, се проявяват като porphyria cutanea tarda. При остри чернодробни порфирии фокусът е върху AIP с нарушаване на регулацията на порфирина и хемобиосинтезата. Това регулаторно нарушение с индукция на чернодробната * -аминолавулиналова синтаза води чрез сложен патогенетичен процес до периодично остър клиничен вид на симптомите на заболяването: внезапно начало, коликоподобни
Таблица 1 Наследствени ензимни дефекти в биосинтеза на хема като детерминанти на порфири.
коремна болка, която може да се увеличи до симптоми на илеус; Болки в гърба, повръщане, запек; Тахикардия и хипертония; неврологични симптоми като мускулна слабост, парестезия, периферна парализа и епилептиформни конвулсии, както и психологически симптоми, които се тълкуват погрешно като психоза или депресия. Възходящата парализа до тетра-парезата са най-честите усложнения при неоткрита и нелекувана порфирия криза. Сред проявяващите фактори на първо място са лекарствата с порфириногенна сила (виж списъка с лекарства в "Червения списък"). Ето защо острите чернодробни порфирии също се наричат фармакогенетични заболявания. Други проявни фактори са калориен дефицит, полови хормони и ендокринни амплитуди на хормонална секреция, инфекции, стрес и прекомерен алкохол.
Таблица 2 Чернодробни порфирии: диференциация и ензимни дефекти.
1. Остра интермитентна порфирия (автозомно доминантна) - порфобилиноген деаминаза
2. Porphyria variegata (автозомно доминираща) - протопорфириноген оксидаза
3. Наследствена копропорфирия (автозомно доминантна) - копропорфириноген оксидаза
4. * дефидратазен дефект на аминолевулинова киселина порфирия (автозомно-рецесивен)
1. Porphyria cutanea tarda като хронична чернодробна порфирия
(автозомно доминиращо в около 50% от случаите) - уропорфириноген декарбоксилаза
2. Протопорфирия - еритропоетична и еритрохепатална (автозомно доминантна и рецесивна) - ферохелатаза
Диагнозата на синдром на остър чернодробен порфир се основава на конкретни доказателства за прекомерно повишена екскреция на двата предшественика на порфирин * аминолевулинова киселина и порфобилиноген, както и порфирини в урината. За диференциална диагноза на остри и хронични чернодробни порфирии (Таблица 2) са необходими допълнителни изследвания на парафириновите параметри в изпражненията и кръвта.
Най-важният терапевтичен принцип е регулаторно лечение с глюкоза и хем, които и двете потискат * -аминолевулиновата киселина синтаза в черния дроб: „глюкозен ефект“ и „репресия на хема“. Хемът действа по-бързо и по-интензивно от глюкозата. Ако хемаргинат се прилага своевременно, настъпва бърза клинична ремисия, която е придружена от значително намаляване на парафириновите параметри. Настойките от глюкоза са подходящи за ранна терапия. Лечението с хем трябва да започне незабавно, когато започнат неврологичните симптоми.
С хемаргинат се предлага ефективно лекарство, което инхибира индукцията и дисрегулацията на процеса на порфирия в черния дроб. Освен това хемаргинатът стабилизира хемофонда в черния дроб. Този специфичен активен принцип води до клинична ремисия чрез намаляване на метаболитната експресия. Хемаргинат трябва да се прилага само ако е потвърдена диагнозата на клинично активен AIP или други остри чернодробни порфирии с полисимптомни симптоми. Това означава, че приложението на хемаргинат е показано в случай на висока екскреция на метаболит на * -аминолевулинова киселина, порфобилиноген и порфирини. В същото време храна, богата на въглехидрати и протеини, трябва да се дава през устата или през сонда. В случай на тежки форми се препоръчва паралелно интравенозно подаване на 300 - 400 g глюкоза на ден. Параметрите на екскреция на биосинтеза на порфирин трябва да бъдат проверени след лечението, за да се обективира успехът на терапията и да се проследи напредъкът. Очаква се намаление от поне половината, обикновено около 80%.
Лечението с хемаргинат е въведено като остра терапия с интравенозно приложение през четири последователни дни. За да стабилизира фазата на латентност, интервалната терапия също се е доказала като важна регулаторна мярка през последните години. Тази интервална терапия, която се провежда веднъж седмично, е особено показана при пациенти с AIP, които са склонни към повтарящи се клинични обостряния. Целта на това лечение е да стабилизира регулаторния контрол на биосинтеза на хем чрез екзогенен хем. Това лечение е успешно, ако субективните симптоми са незначителни, клиничните симптоми не се проявяват и метаболитната екскреция на d-аминолевулинова киселина, порфобилиноген и порфирини е само умерено повишена. Разбира се, тази терапия може да се използва и за други остри форми на чернодробна порфирия, като porphyria variegata, наследствена копропорфирия и Doss porphyria.
Веднага след поставяне на диагнозата, порфириногенните лекарства, включени в Червения списък в приложението под „Лекарства за остри чернодробни порфирии“, трябва да бъдат преустановени и занапред избягвани. Допълнителните мерки за лечение включват симптоматична терапия (напр. Опиати за болка, пропранолол за хипертония и тахикардия, ондан-сетрон за повръщане).
При фотодерматоза porphyria cutanea tarda, хронична чернодробна порфирия, свързана с чернодробно увреждане с различна патогенеза и тежест, порфирините в черния дроб и урината са увеличени в диагностично значими съзвездия, докато порфириновите предшественици не са както при AIP. Porphyria cutanea tarda, заболяване за съхранение на порфирин, се лекува с кръвопускане и/или хлорохин в ниски дози, за да се елиминират порфирините от черния дроб. През последните години лечението с ниски дози хлорохин се оказа оптимално, при условие че се избягват лекарства, съдържащи алкохол и естроген.
Основният симптом на протопорфирия, третата най-често срещана порфирия след porphyria cutanea tarda и остра интермитентна порфирия, е високата фоточувствителност поради патологичната протопорфиринемия. При около 25% от пациентите има хепатобилиарни усложнения, които могат да прогресират до цироза на черния дроб с тежка холестаза. Причината е съхранение на протопорфирин в черния дроб поради дефицит на ферохелатаза и намален клирънс на липофилен протопорфирин, който се натрупва от еритроцитите и който може да се екскретира само в хепатобилиарната. Протопорфиринът има хепатотоксичен ефект във високи концентрации. Тест за копропорофирин в урината е подходящ за ранна диагностика на субклинични чернодробни усложнения. Лечението се провежда с урсодезоксихолева киселина за мобилизиране и елиминиране на протопорфирин от черния дроб. В напредналите стадии на холестатичната цироза трансплантацията на черен дроб е единствената възможна терапия.
1. Doss, M. O.: Болести, причинени от нарушения на биосинтеза на порфирин и хем. В: Gerok, W., Chr. Huber, T. Meinertz, H. Zeidler (съст.): Gross, R., P. Schölmerich, W. Gerok: Die Innere Medizin (10-то издание). Schattauer, Stuttgart 2000, Pp. 1175-1192.
2. Doss, M. O., M. Doss: Болести на метаболизма на хема. В: Paumgartner, G. (Ed.): Терапия на вътрешни заболявания (9-то издание). Springer, Heibelberg-New York 1999, стр. 798-810.
3. Doss, M. O., M. Honcamp, M. Doss: Лекарства за остри чернодробни порфирии и препоръки за анестезия. В: Rote Liste 2000. Editio Cantor, Aulendorf/Württ. 2000, стр. 564-565.
4. Kappas A., S. Sassa, R. A. Galbraith, Y. Nordmann: Порфириите. В: Scriver, C. R., A. L. Beaudet, W. S. Sly, D. Vale (съст.): Метаболитните и молекулярни основи на наследствената болест (7-мо издание). McGraw-Hill, Inc., Ню Йорк 1995, стр. 2103-2159.