Бупропион - биология
Селективни инхибитори на обратното захващане на норепинефрин и допамин
233–234 ° C (бупропион · хидрохлорид) [1]
Вода: 312 mg ml -1 (бупропион хидрохлорид) [1]
Бупропион (преди 2000 г. Амфебутамон) е селективен инхибитор на обратното захващане на допамин и норадреналин (леко също серотонин) (NDRI). Използва се като антидепресант. Съотношението на инхибиране на обратното поемане е приблизително допамин: норадреналин = 2: 1. Бупропионът е хирален (съществува в варианти на огледални изображения) и се използва като рацемат (смес от двата варианта).
история
Одобрение като антидепресант
Бупропион е одобрен като антидепресант в САЩ от 1984 г., но е оттеглен през 1986 г. поради многократни съобщения за припадъци, някои от които са фатални. След последващи допълнителни проучвания беше установено, че припадъците са рядък и зависим от дозата страничен ефект. В резултат на това одобрението в САЩ беше дадено отново през 1989 г. в по-ниска доза. През 1996 г. Администрацията по храните и лекарствата (FDA) одобри формулировка за удължено освобождаване (SR, продължително освобождаване) одобрен, който позволява приложение два пъти дневно; 2003 след това един (XL или XR, удължено освобождаване), което позволява веднъж дневно администриране.
В Германия той е одобрен като антидепресант под формата на забавен препарат под името Elontril® предоставено на 2 април 2007 г. Бупропион е използван извън етикета като антидепресант дори преди да бъде официално одобрен.
В Швейцария активната съставка първоначално се използва само за отказване от тютюнопушенето (Zyban ® ) регистриран. От декември 2007 г. бупропионът се предлага като антидепресант под търговското наименование Wellbutrin ® XR одобрен за 150 mg и 300 mg. Той беше включен в списъка на специалностите и следователно се покрива от основното здравно осигуряване. Има един Ограничение: Лечение на депресивни епизоди; терапията трябва да бъде инициирана от психиатър или невролог.
синтез
Синтезът на бупропион започва от 3-хлоропропиофенон, който се бромира в първа стъпка в α-позиция до кето групата. След това протича реакция на нуклеофилно заместване с трет-Бутиламин към целевото съединение. [4] [5] Синтезът води до рацемат.
Физически свойства
Бупропионът се среща в две полиморфни кристални форми. [6] Форма 1 кристализира в моноклинна кристална решетка с космическата група P21/c, Форма 2 в орторомбична решетка с космическата група Pbca. [6] Когато се нагрява, форма 2 показва енантиотропен твърд фазов преход около 220 ° C и се променя във форма 1. [6] Форма 1 се топи при 234 ° С. Форма 2 е термодинамично по-стабилната форма при стайна температура. Форма 1 е метастабилна и само бавно се пренарежда във Форма 2, когато се съхранява при стайна температура за период от една година. [6]
Химични свойства
Химически бупропионът принадлежи към фенетиламините, по-точно към тяхната подгрупа на амфетамините. Друга подгрупа на фенилетиламините са катехоламините, които включват например невротрансмитерите допамин, норадреналин и адреналин; Следователно бупропионът също е тясно свързан с тях. Вещества със сходен ефект като Radafaxin са разработени на основата на бупропион.
Бупропионът е хирално лекарство и се използва като рацемат [1: 1 смес от (С.) Форма и (R.) Форма].
Съединението има тенденция да се хидролизира във водна среда. В първия етап се образува 1- (3-хлорофенил) -2-хидрокси-1-пропанон, който бързо в три паралелни реакции към вторичните продукти 3-хлоробензоена киселина, 1- (3-хлорофенил) -1-хидрокси-2-пропанон и 1- (3-хлорофенил) -1,2-пропандион реагира допълнително. [7]
Скоростта на хидролиза зависи от рН. Въпреки че практически не се наблюдава хидролиза при стойности на pH под 5, пълната хидролиза се извършва за няколко часа в основна среда. [7] Полуживотът в кръвната плазма при 37 ° С е 11,4 часа. [8-ми]
Фармакокинетика
Бупропион се метаболизира в черния дроб. Като активни метаболити (R.,R.) -Хидроксибупропион (1), (С.,С.) -Хидроксибупропион (2), тройка-Хидробупропион (3) и еритро-Хидробупропион (4-ти) идентифицирани. Те се метаболизират допълнително в неактивни метаболити, които се екскретират с урината. [9]
Показания
депресия
Бупропион е одобрен за лечение на депресия в Германия от 2007 г. под търговското наименование "Elontril". В САЩ бупропионът се използва като антидепресант от около 20 години. Няколко проучвания показват, че ефективността на бупропиона е сравнима с ефективността на антидепресантите от класа на така наречените селективни инхибитори на обратното поемане на серотонин (SSRI). Докато бупропионът е по-малко ефективен от SSRI при тревожна депресия, има доказателства, че той е по-ефективен при повишената физическа и психологическа умора, която може да бъде свързана с депресивен синдром. По отношение на отговора и ремисията, той действа по-зле от венлафаксин в сравнение. [10] Сексуалната дисфункция, която се появява често по време на лечението с много SSRI, е по-рядко срещана при бупропион. [11] [12] [13] [14]
При терапия от втора линия след неуспех на терапията на циталопрам, бупропионът работи също толкова добре, колкото буспирон, венлафаксин и сертралин и води до ремисия при около една четвърт от пациентите. [15] [11]
Публикация в New England Journal of Medicine посочва, че одобрението на САЩ от SR-Формулировка със забавено освобождаване на бупропион (Wellbutrin® SR) като антидепресант се основава на три проучвания за ефикасност, две от които са установени като отрицателни от FDA. [16]
Прекратяване на тютюнопушенето
Веществото е одобрено за отказване от тютюнопушене и се предлага в Германия под името Zyban ®. Мета-анализ на 31 проучвания показва, че делът на пациентите, получаващи лечение с бупропион, които не пушат поне шест месеца след лечението, е 19%, почти два пъти по-висок от този на 10,3%, получаващи плацебо -Лечение. В пряко сравнение, бупропионът е също толкова ефективен, колкото никотиновите пластири. Никотиновите пластири, добавени към бупропион, не подобряват степента на въздържание. [17] Има доказателства, че бупропионът отстъпва на варениклин. [18] Терапията е обещаваща само за носители на определен генен вариант в системата на цитохром P450, която е широко разпространена сред хората от европейски произход: Около 45% от всички хора от европейски произход имат генотип CYP2B6 * 6. 33% от носителите на този генен вариант са успели да спрат да пушат с бупропион (при тестваните субекти, които са получавали плацебо, е било само 14%). Носещите друг генен вариант (генотип CYP2B6 * 1) обаче не се възползват от бупропион. [19] [20]
Допълнителни показания
Бупропион може да се използва срещу ADHD, въпреки че веществото не е одобрено за него и не е тествано за ефикасност и безопасност при пациенти под 18-годишна възраст. [21] [22] Бупропионът може да доведе до намален апетит и загуба на тегло, но не е одобрен за тази цел. [23] В 48-седмично проучване, финансирано от производителя, пациентите, лекувани с бупропион, са загубили малко повече тегло (до 5,1%) от тези, които са приемали фиктивно лекарство (плацебо). Това приблизително би съответствало на ефекта на другите Отслабване. [24] Дали телесното тегло се увеличава отново след прекратяване - както е известно от подобни вещества като сибутрамин (Jojo ефект), все още не е изяснено. [25] Комбинираният препарат на бупропион и налтрексон е показан в клинични проучвания като ефективен метод за отслабване при пациенти със затлъстяване. [26] Тази комбинация обаче все още не е официално одобрена. [27]
Взаимодействия
МАО инхибиторите не трябва да се използват едновременно, тъй като те действат и върху катехоламинергичните метаболитни пътища. Ако по време на лечението се консумира алкохол, има данни за редки невропсихиатрични странични ефекти. Рискът от гърчове се увеличава при едновременна употреба на лекарства, които понижават гърчовия праг, като някои антипсихотици, антидепресанти, антималарийни средства, трамадол, теофилин, системни стероиди, хинолони и успокоителни антихистамини. [22]
Ефект на бупропиона върху други лекарства
Бупропионът и неговите метаболитни продукти инхибират метаболитния път на CYP450-2D6 и водят до повишаване на кръвното ниво на всички трициклични клетки, с изключение на доксепин (много силен: дезипрамин, нортриптилин, силен: кломипрамин) и много SSRIs, болкоуспокояващ трамадол и антипсихотици като рисперидон, тиоридазин. като метопролол, антиаритмици от клас 1С като пропафенон и флекаинид. Нивото на циталопрам също се повишава въпреки различния метаболитен път, когато се приема едновременно. Седативният ефект на диазепама е намален. Едновременната употреба с никотинови пластири може да доведе до повишаване на кръвното налягане. [22]
Ефект на други лекарства върху бупропион
Самият бупропион се метаболизира чрез цитохром P450-2B6 до неговия активен метаболит хидроксибупропион. Лекарствата, които повлияват този метаболитен път (като циклофосфамид, изофосфамид, орфенадрин, тиклопидин, клопидогрел) променят съотношението на бупропион към хидроксибупропион, с необясним ефект. Препоръчва се повишено внимание, когато се използва едновременно с други лекарства като карбамазепин, фенитоин и валпроева киселина, за които е известно, че пречат на метаболитните пътища. Бупропион трябва да се използва с повишено внимание с леводопа и амантадин, тъй като нежеланите реакции се увеличават. [22]
Комбинация с други антидепресанти
Комбинацията от бупропион с други антидепресанти (с изключение на циталопрам и дезипрамин), бензодиазепини (с изключение на диазепам) и невролептици не е систематично изследвана. [22] Комбинации от бупропион с различни SSRIs се провеждат само в контекста на проучвания за ефекта на бупропион върху сексуалната дисфункция, причинена от SSRIs. [28] [29]
В комбинация с други антидепресанти се казва, че бупропионът компенсира някои от страничните ефекти на тези вещества. Нежеланата умора, причинена от успокояващи антидепресанти (напр. Миансерин и миртазапин), може, ако е необходимо, да бъде противодействана от стимулиращия ефект на бупропион. За облекчаване на симптомите на умора, бупропион се приема в началото, а уморителният антидепресант в края на деня. [30] [31] Антидепресантите, насърчаващи съня или депресиращи сексуално отношение, от своя страна могат да противодействат на нарушенията на съня или приапизма, предизвикани от бупропиона. Коригирането на страничните ефекти на други антидепресанти не е одобрено показание за бупропион.
Идеята за подобряване на сексуалната дисфункция чрез лечение с други антидепресанти чрез добавяне на бупропион беше отхвърлена след няколко отрицателни клинични проучвания. [32] [28] [29]
Странични ефекти
Бупропион е много различен по своя профил на страничните ефекти от често използваните антидепресанти, тъй като страничните ефекти са предимно типичните странични ефекти на психостимулантите. Най-честите нежелани реакции са сухота в устата и безсъние, въпреки че последните могат да бъдат намалени чрез избягване на лекарства преди лягане. Други нежелани реакции могат да включват а. бъде: главоболие, сънливост, загуба на апетит, болки в ставите и мускулите, треперене, страх, затруднена концентрация, объркване. В допълнение, бупропионът (спешната медицинска помощ) може да предизвика приапизъм или да увеличи кръвното налягане и сърдечната честота. [33] [34]
Бупропион има проконвулсивен (конвулсивен) ефект. Това може да причини гърчове при хора, които нямат предишна анамнеза, както и да намали прага на гърчовете при хора, които са склонни към конвулсии. Като цяло обаче припадъците са рядък и зависим от дозата страничен ефект дори при това лекарство. [35] Честотата е дадена като 0,1% в дозовия диапазон до 450 mg. [22] Само при дози от 600 mg/ден или повече статистическият риск от гърчове внезапно се увеличава бързо.
При продължителна или честа употреба не може да се изключи пристрастяващо поведение. В проучване на Университетската клиника в Инсбрук беше установено, че около шест процента от всички изпитвани изпитват „високо“ от бупропиона. Въпреки това кофеинът в количество, което съответства на две чаши силно кафе, произвежда значително по-силни "приятни ефекти" и "високи чувства" от бупропиона в групата на тестваните пушачи. [36]
Особено внимание се изисква при пациенти, склонни към психоза, тъй като в редки случаи бупропионът може да предизвика психотична фаза. Това важи и за хората с маниакална депресия, тъй като тази активна съставка може да предизвика това, което е известно като вторична мания. Трябва да се внимава и при хора с анорексия (анорексия), тъй като бупропионът може да влоши анорексията поради случайни странични ефекти от загуба на тегло.
Като фенилалкиламин, бупропионът има фармакологично сходни структури с амфетамините. Възможно е пациентите, приемащи бупропион, да получат положителни резултати в групата с амфетамин или метамфетамин при тест за пикочни лекарства.
За разлика от много други антидепресанти - особено SSRIs - бупропионът има много по-малко, ако не изобщо, ограничаващи ефекти върху сексуалната функция. Това е показано в сравнителни проучвания, особено при мъжете, тъй като жените са далеч по-малко склонни към сексуална дисфункция, причинена от антидепресанти. По-конкретно в проучвания, свързани с венлафаксин [37], пароксетин, [38] сертралин, [39] [40] [41] есциталопрам [42] и флуоксетин [43] беше установено, че за разлика от сравняващите лекарства, бупропионът до голяма степен не съдържа странични ефекти половата функция е.
Употреба по време на бременност и кърмене
Безопасността на бупропион по време на бременност при хора не е установена. Потенциалният риск за хората е неизвестен. Поради това бупропион трябва да се приема по време на бременност само ако е абсолютно необходимо. Бупропионът и неговите метаболити се екскретират в кърмата. Майките не трябва да кърмят, докато приемат бупропион. [44]
Различия в съотношението разходи-ползи
Някои лекарства, използвани за лечение на депресия, струват значително по-високи от други заради техните ползи. Това са резултатите от първата оценка на разходите и ползите от Института за качество и ефективност в здравеопазването (IQWiG) за активните съставки венлафаксин, дулоксетин, бупропион и миртазапин. [45]
Търговски имена
Elontril (D, A), Wellbutrin (A, CH), Zyban (D, A, CH) [46] [47] [48]