Биомаркери в онкологията - медицински живот
4 февруари е посветен на борбата с рака по света. По този повод започваме поредица от статии, които обобщават инструментите, с които разполага медицината в борбата срещу тази сложна патология.
Високото разпространение на раковите заболявания и стабилната диагноза, често закъсняла, бяха предпоставката за откриването на показатели на заболяването и неговото развитие. Най-честите форми на неоплазма сред жените са новообразувания гърдата, на шийката на матката, колоректален, белодробна и щитовидната жлеза, докато сред мъжете най-често срещаните новообразувания са следните: белодробна, простатна, колоректална, стомашна и чернодробна.
Според Световната здравна организация (СЗО) биомаркерът представлява всеки процес, вещество или структура, които могат да бъдат измерени в човешкото тяло и които влияят или прогнозират честотата на бъдещо заболяване, докато Националната Рак Институтът определя биомаркера като "молекула, съществуваща в кръвта, други телесни течности или тъкани, като знак за физиологичен или патологичен процес или болестно състояние".
Биомаркерите са разделени на няколко типа: генетични (мутации, промени в броя на копията или експресията на РНК матрицата), епигенетика (промени в профила на метилиране на ДНК), протеомика (промени в експресията на протеини), метаболитни (промени в метаболитите с ниско молекулно тегло), циркулираща плазмена ДНК и РНК, екзозомна микро-РНК, протеинови биомаркери, циркулиращи туморни клетки, стромални и ендотелни клетки.
В онкологията има множество приложения за биомаркери, сред които споменаваме: оценка на риска, диференциална диагноза, установяване характера на злокачественост или доброкачественост на формация, скрининг, определяне на прогнозата, отговор на лечението и проследяване на прогресията и рецидивите. Идеалният биомаркер трябва да отговаря на следните характеристики: висока специфичност и чувствителност (откриваема само при един вид тумор, съответно неоткриваема при физиологични процеси или доброкачествени патологии), ранно начало, нива, пряко пропорционални на тежестта на заболяването, кратък полуживот и да бъдат откриваеми чрез прости методи в биологични проби (кръв, урина, изпражнения, храчки и др.).
Дозирането на биомаркери трябва да бъде насочено, потвърждавайки анамнестични, клинични и параклинични данни и следва да следва определени принципи, в съответствие със съществуващите насоки:
Статията продължава след препоръките
Папка
Сестрите правят разлика в управлението на пациента с диабет
Папка
Доброволец в пандемия
- потвърждаването на резултата ще бъде направено чрез серийни тестове, в същата лаборатория и по същия метод;
- посттерапевтичен мониторинг на първоначално открития биомаркер с високи стойности;
- разумен анализ на нивата на биомаркери според полуживота, метаболизма и времето на елиминиране;
- използването на множество биомаркери за повишаване на чувствителността и специфичността на диагнозата;
- извършване на правилна диференциална диагноза, като се има предвид, че някои биомаркери се появяват и при ектопични тумори или могат да имат повишени стойности при физиологични процеси или при доброкачествени заболявания.
Рак на белия дроб
Ракът на белия дроб е водещата причина за смъртност от рак в световен мащаб. Преживяемостта след пет години е 50% за пациенти с диагноза локализиран и ранен стадий на рак на белия дроб и 5-15% за диагностицирани в напреднали стадии (III или IV), когато терапевтичните ресурси и прогнозата са скромни.
СЗО публикува през 2015 г. новата класификация на белодробните новообразувания. Двата основни вида рак са дребноклетъчен белодробен карцином (SCLC) и недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC). Последните представляват 80% от всички случаи на новообразувания и от своя страна са разделени на следните категории: аденокарциноми, аденосквамозни карциноми, плоскоклетъчни карциноми, едроклетъчни карциноми и едроеклетъчни невроендокринни карциноми.
Белодробните неоплазми се откриват в повечето случаи в напреднали стадии, като диагнозата обикновено се установява чрез образни методи като рентгенография и/или гръдна томография. При тези условия е необходимо да се открият нови биомаркери с висока чувствителност и специфичност, за да се открият тези новообразувания в ранните етапи.
Протеините са най-широко използваните биомаркери при диагностицирането на рак на белия дроб. Те включват CYFRA 21-1 (цитокератин), EPCAM (адхезионни епителни клетки), pro-GRP (пептиди, освобождаващи прогастрин), НА (карцино-ембрионален антиген), NSE (неврон-специфична енолаза) и др. Някои биомаркери, използвани в клиниката, имат ниски плазмени концентрации (CYFRA 21-1, Pro-GRP и CEA), поради което биомаркерите не трябва да се дозират отделно при диагностициране, а във връзка помежду си.
Някои автори предполагат, че комбинацията от лактат дехидрогеназа (LDH), С-реактивен протеин, CEA, NSE и CYFRA 21-1 увеличава диагностичната точност с до 94,8%. Предложен е и панел от биомаркери: пролактин, транстиретин, тромбоспондин-1, селектин Е, инхибитор на миграцията на макрофаги, рецептор на епителния растежен фактор, рецептор на тирозин киназа-2 erb-b2, CYFRA 21-1, за откриване ранно начало на новообразувания, с чувствителност 77,1% и специфичност 76,2%.
CEA представлява a биомаркер чието плазмено ниво е повишено при всички видове белодробни новообразувания. Увеличението на нивата на CEA корелира с мозъчните метастази, така че серумните му нива предоставят прогностична информация за рецидиви и смъртност от рак на белия дроб.
Най-използваните биомаркери за неоплазми на SCLC са про-GRP и NSE, като последните са специфични само за SCLC. Pro-GRP има повишени нива при рак на белия дроб и щитовидната жлеза. 27% от пациентите с SCLC обаче са имали повишени NSE и нормални нива на про-GRD. Следователно едновременното дозиране на двата биомаркера повишава чувствителността и специфичността на диагнозата SCLC.
Рак на гърдата
Ракът на гърдата е най-честата форма на рак при жените, след рак на белия дроб. Мамографията е най-ефективното разследване за скрининг на рак на гърдата. Честотата на фалшиво положителните диагнози е висока, като се смята, че ракът на гърдата е свръхдиагностициран при до 30% от мамографиите. Около 10% от тези жени ще бъдат преразгледани чрез ядрено-магнитен резонанс (ЯМР) и/или биопсия, но само 5% от тях ще имат рак на гърдата.
Туморните биомаркери не са особено полезни при ранното откриване на рак на гърдата, но помагат за определяне на прогнозата, проследяване на лечението и проследяване. Нивата на естроген (ER) и прогестерон (PR) рецептори трябва да се определят при всички пациенти с новодиагностициран инвазивен рак на гърдата, за да се определи допустимостта за хормонално лечение. Определянето на HER-2 (рецептор на човешки епидермален растежен фактор 2) е необходимо, за да се оцени ефикасността на терапията с анти-HER-2 (трастузумаб, пертузумаб, лапатиниб или ада-трастузумаб емтанзин).
CA 15-3, CA 27-29 и CEA се използват, в допълнение към клиничното и рентгенологично изследване, за проследяване на отговора на химиотерапията при пациенти с напреднал рак. Повишените нива на тези биомаркери по време или след химиотерапия предполагат прогресия на заболяването.
Гените BRCA1 и BRCA2 произвеждат тумор супресорни фактори. Някои мутации, които се появяват при тях, предразполагат към рак на гърдата или яйчников, но също така и при рак на фалопиевите тръби, простатата, перитонеума или панкреаса. Генетични консултации и тестове за мутации в тези гени ще се извършват при пациенти с висок риск от рак на гърдата: фамилна анамнеза за рак на гърдата, яйчниците, панкреаса и/или простатата в напреднал или метастатичен стадий; диагностика на рак на гърдата преди 50-годишна възраст; лична история на рак на яйчниците или втори рак на гърдата; мъжки пол.
Колоректален рак
Биомаркерите, използвани при управление на колоректалния рак (RCC), са разделени на четири категории: кръв, тъкан, изпражнения и генетика.
Сред кръвните биомаркери най-често се използва CEA. Това е неспецифичен биомаркер, поради което не може да се използва като скринингов метод за откриване на RCC сред здравото население, като се открива при други заболявания, като синдром на раздразнените черва, чернодробни заболявания или панкреатит. CEA обаче има прогностична стойност и се използва при установяване на терапевтичната стратегия. Препоръчва се CEA да се определя на интервали от три месеца най-малко три години при пациенти с диагноза RCC в етапи II или III и които са претърпели операция. Повишените нива на CEA показват отрицателна прогноза в случай на резектируем RCC и корелират с прогресията на тумора.
антиген CA 19-9, в сравнение с CEA, той е по-малко чувствителен и специфичен за RCC, като се използва по-скоро за откриване на новообразувания на панкреаса. Други кръвни биомаркери, като тъканни инхибитори на металопротеиназа-1 (TIMP-1), но също и тъканни биомаркери (тимидилат синтетаза, плазмен урокиназен активатор, PAI-1) не се използват рутинно в клиничната практика за диагностика на RCC.
Трите теста, които могат да бъдат извършени върху фекалиите, са: определяне на окултно кървене (FOBT), фекален имунохимичен тест (FIT) и откриване на метилиране на виментин. FOBT оценява псевдопероксидазната активност на хема по метода на гваяка. Три дни преди FOBT пациентите трябва да спазват диета без животински протеини и да не приемат нестероидни противовъзпалителни лекарства, тъй като те могат да доведат до фалшиво положителни резултати. FIT е алтернатива на FOBT, с повишена чувствителност и по-висока степен на откриване на новообразувания. FIT използва поликлонални антитела за откриване на глобин. Тестът FIT е специфичен за кървене от дисталния чревен тракт поради факта, че глобинът се разгражда при преминаване през червата.
Тестовете за ДНК, РНК или протеини на изпражненията се разследват и не се използват рутинно в клиничната практика.
Рак на маточната шийка
Ракът на маточната шийка е водещата причина за смърт при жените в резултат на гинекологичен рак. Скринингът на жени, извършван главно чрез цервико-вагинална цитология Babeş-Papanicolaou и цервико-вагинална цитонамазка, е задължителен, тъй като позволява диагностицирането на рак от най-ранните етапи, обикновено свързан с добра прогноза. Този тип рак е главно резултат от инфекция с човешкия папиломен вирус (HPV). Приблизително 70% от тези новообразувания са следствие от инфекция с щамове HPV-16 и HPV-18. Неконогенните щамове на HPV-6 и HPV-11 причиняват минимални промени в цервикалните клетки, остри брадавици или по-рядко повтарящи се дихателни папиломатози.
При цервикалните аденокарциноми най-често използваните биомаркери са CEA, CA 125, активатор на тъканния плазминоген, специфичен антиген на тъканния полипептид и CYFRA 21-1, които са особено полезни за оценка на прогнозата за предварително лечение и определяне на лимфни метастази. В същото време CEA оценява клиничния отговор на неоадювантна постхимиотерапия.
В случай на плоскоклетъчен рак на маточната шийка, най-широко използваният биомаркер е плоскоклетъчният карциномен антиген (AgSCC), въпреки че високите му стойности се срещат и при вулварен, вагинален, езофагеален или белодробен рак, но също и при доброкачествени патологии като псориазис. или саркоидоза. Плазмените нива на AgSCC обаче корелират със стадия и размера на образуването на тумори, степента на рецидив на тумора и преживяемостта на пациента.
Рак на яйчниците
Ранното откриване на рак на яйчниците е от съществено значение за намаляване на смъртността. Шест от десет жени с рак на яйчниците се диагностицират в късните етапи, когато петгодишният процент на преживяемост е под 40%, в сравнение с етап I, където е 90%.
Най-широко използваният туморен биомаркер при рак на яйчниците е CA 125. Неговата доза, за предпочитане годишна, се препоръчва при пациенти с наследствена анамнеза за рак на яйчниците, а не при скрининг на асимптоматични жени. CA 125 играе важна роля, особено в проследяването на отговора на лечението. По този начин определянето на намаляващи серийни стойности на този биомаркер корелира с благоприятен отговор на лечението. В същото време този биомаркер се използва и за определяне на възможни рецидиви на рак на яйчниците. Персистирането на повишени стойности на СА 125, въпреки лечението, подходящо за вида и етапа на образуване на тумор, корелира с отрицателна прогноза. CA 125 може да се увеличи и при физиологични състояния (бременност, менструация) или при доброкачествени патологии (ендометриоза, възпалително заболяване на таза, панкреатит или хроничен хепатит).
През последните години са разработени различни изследвания за определяне на биомаркери (напр. HE4, инхибитор на протеиназата) за ранно откриване на рак на яйчниците в урината. Други биомаркери, които биха могли да се използват при диагностицирането или проследяването на отговора към лечението при рак на яйчниците, са остеопонтин, каликреини, hCG, IL-6, рецептор на тирозин киназа erbB-2, лизофосфатидна киселина, протеинкинази, активирани от митоген и др. Необходими са обаче строги проучвания, за да се установи тяхната прогностична стойност.
Етикети: биомаркер рак белодробна гърдата гърдата колоректален дебело черво яйчников CA 125 CA 15-3 CA 27-29 НА BRCA CA 19-9