BCR-ABL отрицателни миелопролиферативни новообразувания - Страница 2 от 2 - Списание Galenus

Миелофиброза (MF)

Това е заболяване на костния мозък, характеризиращо се с образуването на фиброзна тъкан, подобна на белези, което засяга нормалното производство на кръвни клетки.

етиопатогенеза

MFP се счита за отделен NMP и в зависимост от степента на фиброза на костния мозък може да бъде разделен на: ранна MF (префибротична MF) и напреднала MF, като това е етапът на самата MFP.

Както PV, така и TE могат да преминат към двете MF (наречени MF след PV или MF след TE или вторичен MF). Вторичната MF не се различава клинично от първичната MF.

отрицателни

В ранните етапи колагеновите влакна почти не съществуват и повечето пациенти не показват признаци или симптоми. Ранната миелофиброза се характеризира с доброкачествени прояви. Също така, ранната MF може да бъде подобна на PV и TE, тъй като кръвните елементи могат да бъдат увеличени, като изключването на тази констатация е важно при установяването на диагнозата.

Напредналите фази на MF се характеризират с ретикулинови отлагания и с организирането на колагенови влакна в дебели снопове. Фиброзната тъкан в крайна сметка запълва костния мозък, в резултат на което костният мозък е по-малко способен да произвежда кръвни клетки и кръвните клетки не могат да растат правилно. В резултат на това далакът и понякога черният дроб се опитват да поемат функцията на костния мозък и те ще се увеличат. Всъщност болестта по-рано се наричаше миелоидна метаплазия с миелофиброза (МММ), именно защото далакът се превръща в хематопоетичен орган, на фона на гръбначната фиброза. Често пациентите имат много симптоми, причинени от увеличен далак и нисък брой кръвни клетки.

Ускорената фаза на ФМ е фаза на преход към остра миелоидна левкемия, характеризираща се с повишен процент на мехури (10-19%).

Симптомите се причиняват от спленомегалия, анемия и възпалителни процеси. От своя страна възпалението причинява появата на конституционални симптоми като треска, нощно изпотяване и сърбеж [11].

Спленомегалията е почти универсална (> 80%) с умерен до масивен растеж. Увеличеният далак причинява коремна болка, коремен дискомфорт (в левия хипохондриум), диспепсия и гадене поради дразнене на близките тъкани. Компресията на стомаха причинява ранно засищане. Хепатомегалията е често срещана, но по-малко тежка от спленомегалията [6].

Както при PV и TE, патологичните микро и макросъдови процеси могат да причинят проблеми с концентрацията, световъртеж, главоболие, световъртеж, изтръпване, изтръпване и безсъние. Пациентите обаче често се оплакват от умора, загуба на тегло и нощно изпотяване. [6].

Приблизително 20-30% от пациентите с ФМ са диагностицирани в префибротичната фаза, като клиничните признаци са подобни на тези при ТЕ, а 70-80% от пациентите са диагностицирани във фиброзната фаза [6].

Диагностичните критерии при ранна (префибротична) МФ и напреднала МФ са сходни. Разликите се определят от степента на ретикулинова и/или колагенова фиброза и от наличието на левкоеритробластоза при напреднала МФ, за разлика от началната МФ.

Докато префибротичната MF се характеризира с липса на колагенови или ретикулинови влакна, напредналата MF се отличава с наличието на ретикулин и/или колагенова фиброза степен 2 или 3 и екстрамедуларна хемопоеза в черния дроб и/или далака [5,7, 8].

Повечето пациенти с префибротична МФ имат тромбоцитоза, поради което диференциалната диагноза с ТЕ ще бъде извършена чрез извършване на биопсия на костен мозък [7].

Други основни критерии включват пролиферацията на атипични мегакариоцити на костния мозък, придружена от фиброза от степен 0 или 1 при префибротична MF и степен 2 или 3 при напреднала MF, неспазване на критериите на СЗО за други миелоидни новообразувания, идентифициране на мутации на водача в един от трите гена. (JAK2, CALR и MPL) или друг клонален маркер (соматични мутации, различни от драйвера на гените JAK2, CALR или MPL), или липсата на признаци на реактивна ретикулинова фиброза, вторична при инфекции, автоимунни заболявания или други възпалителни състояния хроничен [5,7,8].

Разпределението на типовете мутация на водача е подобно на това, което се намира в TE. Мутацията JAK2 V617F присъства при 60-65% от пациентите, CALR мутациите при 20-25% и MPL мутациите при 5%. Приблизително 10-15% от пациентите тези мутации отсъстват и тази категория пациенти се нарича на практика "с тройно отрицателен статус" [5,7,8].

Често пациентите с МФ имат допълнителни мутации, със или без мутации на водача. Тези допълнителни мутации, които се срещат по-често в гените, са ASXL1, EZH2, TET2, IDH1/IDH2, SRSF2, U2AF1, SF3B1. По-специално, мутациите ASXL1, EZH2, IDH1/2, SRSF2 и U2AF1 определят подгрупа пациенти с висок молекулярен риск, което дава агресивен ход на заболяването и намалена продължителност на живота.

Малките критерии за диагностика на ФМ включват:

  • анемия, която не е свързана с друго състояние;
  • повишаване на серумните нива на левкоцитите (> 11 × 10 9/L);
  • осезаема спленомегалия;
  • повишаване на серумната лактат дехидрогеназа (LDH) над нормалната горна граница;
  • левкоеритробластоза (наличие на незрели форми на червени и бели кръвни клетки в периферната кръв), само за напреднал FM.

Диагнозата MF се състои в изпълнение на всичките 3 основни критерия и поне един незначителен критерий, потвърден в две последователни определяния.

Към терапевтичната стратегия трябва да се подхожда внимателно в зависимост от индивидуалните нужди на пациентите. В някои случаи при пациенти, които не показват симптоми при поставяне на диагнозата, подходът „изчакай и гледай“ е най-подходящ. В други случаи инхибиторите на JAK или клиничните изпитвания са жизнеспособни възможности за лечение [12].

Лечението на анемия включва:

  • редовно кръвопреливане: може да увеличи броя на еритроцитите и да намали симптомите, свързани с анемия, като умора и слабост;
  • даназол;
  • кортикостероиди (преднизон);
  • еритропоетин;
  • талидомид: рядко се използва днес поради неговата токсичност и умерена ефикасност.
  • леналидомид: препоръчва се при пациенти с МФ с 5q делеция [5,9].

Лечението на спленомегалия включва:

  • руксолитиниб (инхибитор на JAK2): е единственият одобрен перорален агент, прилаган за намаляване на обема на далака и подобряване на качеството на живот при пациенти с FM [9];
  • азацитинид: нови данни подкрепят употребата на азацитидин с руксолитиниб при пациенти с увеличен брой мехури (ускорена фаза на МФ);
  • други стратегии: се основават на подобряване на цитопенията чрез подобряване на гръбначната фиброза или други механизми. Това е важно, тъй като цитопенията е най-честата причина за прекратяване на лечението с руксолитиниб [13];
  • спленектомия;
  • лъчетерапия: препоръчва се, когато спленектомията не е опция.

Трансплантация на костен мозък

Рисковете, свързани с трансплантацията, ще бъдат установени, като се вземе предвид общият риск от коморбидност, възрастта на пациента, предишни кръвопреливания (с повече от 20 единици) и значителна спленомегалия [12,14]. Трансплантацията на стволови клетки (SCT) ще вземе предвид генетичните фактори и съвместимостта на донорите. Лечението трябва да бъде съобразено с развитието на болестта [14].

Еволюция и усложнения

MF има лоша прогноза, независимо дали е основна или вторична форма. Средната продължителност на живота е 6-7 години от момента на поставяне на диагнозата. Съществува обаче голяма вариабилност в зависимост от рисковите фактори, които всеки пациент има. Както казах, има някои видове генетични мутации, които свързват преживяемост само 2 години от момента на поставяне на диагнозата, докато други пациенти имат много добра преживяемост. MF може да прогресира до остра миелоидна левкемия, като степента на прогресия към това често фатално състояние е най-високата сред отрицателните NMP BCR-ABL.

Мониторинг на пациенти с NMP

Семейните лекари имат важна роля в грижите за пациенти с НМП, като се започне с откриването на спленомегалия и отклонения в хемолевкограмата (анемия или повишен брой на левкоцитите). Грижите включват полагане на всички усилия за подобряване на качеството на живот чрез облекчаване на симптомите и предотвратяване и лечение на усложнения, които могат да възникнат поради заболяване или лечение [6].

Пациентът трябва да бъде информиран за хода на заболяването и за сърдечно-съдовите рискови фактори (тютюнопушенето), които трябва да се управляват внимателно. Ежедневната физическа активност, както и здравословното хранене са показани за поддържане на нормално тегло и мускулна маса, както и за поддържане на холестерола и кръвната захар в нормални граници [5,15].

Трябва да се лекуват обратими сърдечно-съдови рискови фактори (хипертония, хиперхолестеролемия, диабет). Трябва да се избягват противовъзпалителни лекарства, тъй като те увеличават риска от кървене [6]. Хематологът, специализиран в НМП, ще предостави на пациента цялата информация, свързана със заболяването и неговото лечение.

Диагностицирането на NMP е истинско предизвикателство, но може да се направи много за подобряване на качеството на живот. Обучението чрез доставчици на здравни услуги може да подобри заболяването и да създаде по-ясна перспектива за пациентите на NMP, както и удължаване на преживяемостта [6].

Преди започване на лечението трябва да се направи пълна кръвна картина, включително левкоцитна формула. Мониторинг на липидите и LDH също се препоръчва при някои пациенти. Хематологичните маркери на пациенти с PV с повишен хематокрит трябва да бъдат наблюдавани най-малко 3 месеца. При пациенти на цитотоксична хидроксиурейна терапия трябва да се прави кръвна картина на всеки 8-12 седмици [6].

Тестване на мутации JAK2, CALR и MPL

Тестване на мутации JAK2, CALR и MPL се предлага у нас в няколко лаборатории. Д-р Адриан Трифа представи в Клуж-Напока генетичното тестване за мутацията JAK2 V617F през 2008 г., за мутациите MPL през 2013 г., за мутациите CALR през 2014 г. и за мутациите на екзон 12 от гена JAK2 през 2018 г. През цялото това време те бяха тествани за тези мутации над 5000 пациенти със съмнение за NMP. Тестването на специфични за NMP мутации на драйвери не е било и не се поддържа от никоя програма, разработена от Министерството на здравеопазването или Националната здравноосигурителна къща. Новата хуманитарна асоциация за тях (NEI) предоставя финансова подкрепа за тестване на специфични за NMP мутации на мутации от 2018 г. Към днешна дата над 1000 пациенти са се възползвали от генетични тестове за тези мутации. Това е част от общите насоки на асоциацията NEI, а именно финансова подкрепа за пациенти, нуждаещи се от генетично изследване, независимо дали става дума за пациенти с диагноза класически генетични заболявания или пациенти с различни видове рак на кръвта.

заключения

Полицитемия вера (PV), есенциална тромбоцитемия (TE) и първична миелофиброза (MFP) са най-често срещаните видове BCR-ABL отрицателен NMP. Основният диагностичен критерий за NMP се основава на изследването на костния мозък, определянето на соматични мутации в 3-те гена (JAK2, CALR и MPL), но също и на клинични, хематологични и патологични критерии.

NMP терапията се основава на оценка на рискови фактори като възраст, кръвни съсиреци, сърдечно-съдови рискови фактори, висок брой тромбоцити и левкоцитоза. Сред приложените лекарства са аспирин за намаляване на риска от тромбоза, циторедукционна терапия за намаляване на пролиферацията на кръвни клетки и инхибитори на JAK. Сред инхибиторите на JAK, руксолитиниб (инхибитор на JAK2) е единствената перорална терапия, одобрена за намаляване на обема на далака и подобряване на качеството на живот при пациенти с МФ.