Астма III етап при лечение с омализумаб
Умерено-персистираща астма при деца - ползи от омализумаб. Представяне на дело
Първо публикувано: 28 март 2019 г.
Редакционна група: MEDICHUB MEDIA
ДВЕ: 10.26416/Pedi.53.1.2019.2352
Резюме
Астмата е най-често срещаното хронично заболяване на детето, честа причина за хоспитализация и заболеваемост в педиатрията. Симптоматологичният контрол е терапевтичната цел и практикуващият трябва да адаптира препоръките за лечение към всеки отделен случай, със своите клинични и еволюционни особености. Омализумаб е хуманизирано античовешко имуноглобулин Е (човешки IgG) рекомбинантно моноклонално антитяло, използвано за лечение на астма при деца над 12-годишна възраст. Авторите илюстрират ползата от омализумаб при лечението на астма чрез представяне на клиничен случай.
Обобщение
Астмата е най-често срещаното хронично заболяване на детето, което представлява често срещана причина за хоспитализация и заболеваемост в педиатрията. Контролът на симптомите е терапевтичната цел и практикуващият трябва да адаптира препоръките към всеки отделен случай, с неговите клинични и еволюционни характеристики. Омализумаб е хуманизирано рекомбинантно моноклонално антитяло срещу човешки антиимуноглобулин Е (IgE), използвано за лечение на астма при деца над 12 години. Авторите илюстрират като представят клиничен случай ползата от омализумаб при лечението на астма.
Астмата е сложна патология, характеризираща се с хронично възпаление на дихателните пътища. Включва анамнеза за дихателни симптоми като хрипове, диспнея, стягане в гърдите и кашлица, симптоми, които се различават по продължителност и интензивност и променлива обструкция на дихателните пътища. Те могат да ремитират спонтанно или след лечение и може да отсъстват седмици или месеци. Бронхиалната хиперреактивност и хроничното възпаление на дихателните пътища могат да продължат дори при липса на симптоми или в случай на нормална вентилаторна функция, но могат да бъдат контролирани чрез лечение. Алергичната астма е най-честата форма, свързана със семейна и/или лична история на алергични заболявания (алергичен ринит, алергична уртикария, хранителни или лекарствени алергии).
Умерена до тежка алергична астма (медиирана IgE), която не е добре контролирана от инхалаторната кортикостероидна терапия, може да се възползва от биологично лечение. Омализумаб е хуманизирано рекомбинантно моноклонално антитяло анти-човешки имуноглобулин Е (IgE), който свързва Fc фрагмента на молекулата IgE (същия, който естествено се свързва с Fc RI) с висок афинитет, намалявайки концентрацията на IgE с до 99% само за няколко часа. Той също така причинява намаляване на Fc RI рецепторите върху мастоцитите, базофилите, моноцитите и антиген-представящите клетки, в рамките на 8-12 седмици, като по този начин предотвратява дегранулацията на мастоцитите и всички последствия от него. При лечението на пациенти с алергична астма, омализумаб намалява броя на обострянията на пациент и намалява дозата на инхалаторния кортикостероид, необходима за добър контрол на заболяването (1,2). .
Представяме случая с 16-годишна пациентка от селски район с диагноза алергична астма III етап, за която тя се лекува с омализумаб (Xolair® 600 mg/месец), който е за следните такси: прогресивна диспнея, хрипове, кашлица, променено общо състояние, симптоми, които са започнали приблизително две седмици след приемането, след излагане в продължение на около две седмици на плесен и които не показват подобрение след лечение с антибиотици, бронходилататори и системни кортикостероиди, започнато през по време на хоспитализацията в Общинската спешна болница от Роман, причина поради която е решено да се прехвърли във Втора педиатрична клиника - Спешна клинична болница за деца „Св. Мария ”, Яш.
От хередоколадалните предшественици отбелязваме, че на майката е била поставена диагноза есенциална хипертония, а бащата и сестрата са очевидно здрави; пациентът също отказва контакт с хора с инфекциозни заболявания и туберкулоза.
Личната патологична анамнеза разкрива бронхиална астма в стадий III, диагностицирана на 14-годишна възраст, с многобройни обостряния, които изискват многократни хоспитализации в румънската спешна болница, както и свръхчувствителност към различни пневмоалергени (акари от домашен прах, плесени), трофоалергени (лешници, моркови, картофи, глутен), потвърдено чрез изработка на панел и цефтриаксон. Тя беше в архива на Втората педиатрична клиника на Яш от август 2018 г., когато отиде за тежка астматична атака.
Пациентът отговаря на критериите за допустимост за включване в биологичното лечение с анти-IgE моноклонални антитела (омализумаб): възраст над 12 години, документирана диагноза на астма в продължение на една година, IgE-медиирана алергия, потвърдена от специфичен IgE, присъстващ в многогодишен аероалерген - в този случай, акари от домашен прах, лечение с високи дози инхалирани кортикостероиди в комбинация с дългодействащ бета-2 агонист в продължение на поне 6 месеца, съгласно препоръките на GINA, изключване на други заболявания, които могат да имитират астма, липса на контрол на астма (оценка на симптомите ACT
По отношение на условията на живот и поведението към околната среда, ние отбелязваме, че пациентът живее в селските райони, у дома, от време на време в къщата на баба и дядо, където има излагане на мухъл; контакт с домашни любимци (куче и котка); не пуши, но има пасивно излагане на цигарен дим.
Основното лекарство, приложено преди хоспитализация, е инхалационен кортикостероид - флутиказон пропионат 500 µg 1 надолу х 2/ден, антагонист на левкотриеновите рецептори - монтелукаст 10 mg/ден, анти-IgE моноклонални антитела - омализумаб 300 mg на всеки две седмици. По време на хоспитализация в римската болница са прилагани бронходилататори и системни кортикостероидни антибиотици.
Клиничният преглед, извършен при хоспитализация, разкрива: умерено повлияно общо състояние, съзнателен, кооперативен, афебрилен, талия 167 см, тегло 60 кг, ИТМ = 21,5 кг/м2; бледа, еластична, топла кожа; изследването на дихателната система обективира: хрипове, продължителен издишване, генерализирана циркулация, аускултация - хъркане и съскане на хрипове в двете белодробни области, SpO2 = 93% в околния въздух. В противен случай BP = 110/60 mmHg, HR = 111 удара в минута, ритмични сърдечни тонове, еластичен корем, безболезнен, декларативен - две изпражнения на ден, полу-последователни в последните дни преди хоспитализацията.
Биологично откриваме следните патологични промени: хемолевкограма с неутрофилия и лимфопения, лека хипохромна анемия, неспецифичен възпалителен синдром (ESR = 79 mm/1 h, фибриноген = 618 mg/dl, CRP = 31 mg/L), повишено общо ниво на серумен IgE ( 3287 IU/ml). Микробиологичното изследване на храчките показва наличието на Streptococcus pneumoniae.
Тестовете на дихателната функция показват обструктивна вентилаторна дисфункция, с 31% обратимост след приложение на бронходилататор (Фигура 1).
Електрокардиограмата показва синусов ритъм със сърдечен ритъм 62 удара/минута, междинна QRS ос, нормална морфология на комплексите.
Рентгенография на гръден кош, извършена при хоспитализация, разкрива двустранно подчертан белодробен модел, с мрежест вид, свободни костодиафрагмални синуси; въже, нормален рентгенологичен медиастинум.
Поради постоянството на симптомите, въпреки проведеното лечение, се извършва КТ на гръдния кош, която описва: в основата на левия долен лоб, множество микронодуларни и по-големи непрозрачности, някои сливащи се, с появата на „матово стъкло“ и „пъпкащо дърво“ ”Перилезионен (предполагащ алвеоларни и бронхиоларни увреждания), сегментни бронхи с удебелени, неправилни стени, малък калибър в сравнение с десния хемиторакс, със секрети вътре, удебеляване на междулобуларните прегради, ляв долен лоб с намалена обща радиолуценция и размер (, липса на излив на плевро-перикардна течност, липса на медиастинална лимфаденопатия, откриваема при естествен преглед, гръден скелет с поява на КТ в нормални граници.
Изисква се пневмофтизиологична консултация за разследване на съмненията за белодробна туберкулоза, като се препоръчва да се направят IDR и QuantiFERON тестове, които са били отрицателни.
По време на хоспитализацията последваха антибиотична, глюкокортикоидна, адювантна кортикотерапия и антихистаминово лечение с бавно благоприятна клинична еволюция. Изписва се с подобрено общо състояние, без признаци на дихателна недостатъчност и със следните препоръки: антибиотично лечение у дома според антибиограмата (амоксицилин + клавуланова киселина), продължава хронично лечение с: инхалационен кортикостероид (флутиказон пропионат), левкотри рецепторен антагонист ), антихистамин (деслоратадин) и омализумаб в доза 225 mg на всеки две седмици; пневмококова ваксинация на всеки 5 години; мерки за отстраняване на алергени.
Особеността на случая е представена от повишеното ниво на общия серумен IgE (3287 IU/ml - нормален диапазон 0-100 IU/ml) 4 месеца след започване на анти-IgE лечение. Многобройни проучвания съобщават за намаляване на нивата на циркулиращ IgE при пациенти, подложени на лечение. Освен това, намаление на IgE се наблюдава и при пациенти, които не реагират на омализумаб и следователно циркулиращите стойности на IgE не могат да се използват като маркер за отговор на лечението (1). .
Омализумаб е човешки IgG1 капа състав, който съдържа 5% определящи комплементарността региони (CDR) в миши антитела (MW
Индикациите за омализумаб при лечение при деца (2009 г., Конгрес на Европейското респираторно общество във Виена) са следните: допълнителна терапия за подобряване на контрола на астмата при пациенти на възраст ≥6 години, тежка персистираща алергична астма, положителни кожни тестове за многогодишни аероалергени, дневни симптоми или чести нощни, чести тежки обостряния на инхалирани високи дози кортикостероиди (CIS) в комбинация с 2-действащи дългодействащи агонисти (BALD).
Като механизъм на действие, омализумаб (анти-IgE моноклонално антитяло) бързо улавя и намалява циркулиращия свободен IgE (почти 99% за няколко часа), като го елиминира чрез ретикулоендотелната система. Чрез това действие той успява да намали отлагането на IgE върху клетъчните рецептори. Ефекторните клетки (мастоцитите) вече не разпознават алергена и се избягва дегранулацията на мастоцитите и неговите последици. Тъй като омализумаб не се свързва с IgE молекули, които вече са прикрепени към рецептора, анафилактогенният ефект на това моноклонално антитяло е минимален (Фигура 3).
Изследвания, публикувани в литературата, показват, че продължителното лечение с омализумаб (при пациенти, лекувани и лекувани в продължение на шест години) продължава да намалява симптомите на астма и имунологичните маркери дори след три години прекъсване (Nopp A et al., 2007). Три години след спиране на лечението с омализумаб, 12 от 18-те пациенти, включени в проучването, са имали подобрени симптоми или вече не са били асимптоматични. Повечето от тях, съответно 16 от 18-те, не съобщават за нощни припадъци и 14 от тях не е необходимо да коригират дозите на медикаментозното лечение. По този начин по-голямата част от пациентите, включени в това проучване, поддържат контролирано ниво на симптомите три години след края на шестгодишната терапия с омализумаб (3). .
Терапевтичният отговор на омализумаб при алергична астма се получава в 60-70% от случаите, като става очевиден след 12-16 седмици лечение. Няма строга връзка между тежестта на астмата и нивата на IgE (4) и няма твърди критерии за прогнозиране на терапевтичния отговор на омализумаб. Данните от седем рандомизирани проучвания показват, че няма достатъчно доказателства, за да се предскаже ролята на общите нива на IgE в отговор на лечението с омализумаб при пациенти с астма. Получени са осцилиращи стойности на IgE, някои от които са в противоречие с клиничния и терапевтичния отговор, поради което авторите препоръчват клинични данни и клиничен преглед (най-малко 16 седмици след започване на терапията) като начини за оценка на отговора към лечението.
За разлика от циркулиращата концентрация на IgE, общият IgE (общ IgE и IgE-омализумаб комплекси) ще покаже увеличени стойности (средно 2-5 пъти по-високи от горната граница на нормалния диапазон) поради забавения клирънс на IgE комплекси. -Анти-анти-IgE (5) .
Едно от обясненията за увеличаването на серумните нива на IgE може да бъде удължаването на полуживота на свободния имуноглобулин Е чрез образуване на анти-IgE IgE-Ac комплекс: полуживотът за IgE е два до три дни, а полуживотът за анти-IgE Ac ( от клас IgG1) е 26 дни (6). Други педиатрични проучвания показват, че излагането на мухъл само по себе си би увеличило общите нива на IgE в серума чрез стимулиране на производството на IgE, дори при деца, които нямат специфичен IgE против плесен .
Има многобройни проучвания, потвърждаващи безопасността и ефикасността на лечението с анти-IgE моноклонални антитела (омализумаб), средносрочни клинични изпитвания (минимум една година), включващи приблизително 7500 пациенти с астма или алергичен ринит или в продължение на четири години, в в случай на диагностицирани с тежка астма (8). Бяха анализирани рискове от имунно увреждане, реакции на свръхчувствителност, новообразувания, злокачествени заболявания, инфекции и кръвни дискразии като тромбоцитопения. Резултатите показват добър профил на безопасност и поносимост на омализумаб, поддържан през четирите години на проучване. Честотата на анафилаксия е 0,14% при пациенти, лекувани с омализумаб, и 0,07% при пациенти в контролната група. Нито един пациент, включен в проучването, не е синтезирал анти-омализумаб антитела с измерими титри. По време на и след проучването също не се съобщава за отклонени имунни отговори, нито има повишен риск от злокачествено заболяване поради лечението с омализумаб. В заключение, при пациенти с умерена до тежка или тежка алергична астма, лечението с анти-IgE моноклонални антитела (омализумаб) има висок профил на безопасност, ефикасност и поносимост (8) .
Следователно трябва да се обмисли възможността за въвеждане на анти-IgE терапия с антитела при педиатрични пациенти с умерена до тежка или тежка алергична астма, при които контролерът не успява да предотврати обостряния. По време на терапията клиничният и биологичен отговор на лечението трябва да се проследяват чрез редовни контролни прегледи, които включват повишено съответствие от страна на пациента и роднините. Високият профил на ефикасност и безопасност, гарантиран от проучванията, препоръчва омализумаб като бъдеща терапия при астма и алергични съпътстващи заболявания при деца.
Конфликт на интереси: Авторите не декларират конфликт на интереси.