Арил въглеводородният рецептор, молекулярна връзка между храната и имунитета Лекарства и науки

арил

  • Начало на страницата
  • Чревен имунитет: .
  • AhR и .
  • Признаване на .
  • Регулиране на .
  • Конфликт на интереси
  • Препратки
  • Списък на фигурите

Арил въглеводородният рецептор, молекулярната връзка между храната и имунитета

Арил въглеводородният рецептор, молекулярна връзка между диета и имунитет

Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene, Uniklinik Freiburg, Hermann-Herder-Strasse 11, D-79102 Freiburg, Германия

През последните години изследванията върху имунната система на чревните лигавици изпитват нов интерес. Дълго време имунолозите се стремят да разрешат механизма на разпознаване от имунната система на „себе си“, по дефиниция безобидно, и на „не-себе“, патогенно. Съвсем наскоро те се интересуват от разбирането как това разпознаване се контролира в червата. Всеки ден чревните имунни клетки влизат в контакт и разпознават безброй молекули от храна и микробна флора, без да се открие възпаление. Това включва коеволюцията, в продължение на хилядолетия, на естествената бактериална флора и клетките гостоприемници, особено имунните клетки, към общ взаимност в червата. Този процес е още по-важен, тъй като всеки дисбаланс в този мутуализъм е свързан с появата на инфекции, хронични възпалителни заболявания и рак [1].

Чревен имунитет: ролята на индуциращите лимфоидна тъкан клетки и NKR + RORγt клетките +

Имунната система на червата се състои от имунни клетки, някои от които се намират в лимфоидната тъкан, а другата част е разпръсната из самото черво. (Фигура 1).

Липсата на AhR предизвиква дълбока промяна в чревната хомеостаза. В червата интраепителните лимфоцити (IEL), както и RORγt + ILC играят съществена роля за поддържането на хомеостазата. Когато транскрипционният фактор на AhR е генетично обезсилен, броят на RORγt + ILC и IEL пада, което води до липса на образуване на лимфоидни тъкани като криптопачове (CP) и изолирани лимфоидни фоликули (FLI). IL-22 е цитокин, секретиран от RORγt + ILC и IEL клетки. Този цитокин е важен за модулиране на отговорите на тъканите в неподвижно състояние или по време на възпалителни епизоди. В чревните тъкани IL-22 индуцира в целевите клетки секрецията на антимикробни пептиди (AP) и протеини, участващи в образуването на слуз. Той също така защитава тези клетки срещу апоптоза и стимулира тяхното разпространение, като по този начин предпазва тъканите. В случай на дефект на AhR, микробиомът също ще бъде модифициран, с увеличаване на бактериалната популация и повишена чувствителност към патогенни инфекции.

В чревния епител са описани няколко вида лимфоцити, главно Т лимфоцити, на TCR γδ; тези интраепителни лимфоцити (IEL) играят важна роля в защитата на епитела срещу патогени и поддържането на епителните клетки.

AhR и модулация на чревната имунна система

Арил въглеводородният рецептор (AhR: арил въглеводороден рецептор) е силно запазен транскрипционен фактор. За разлика от широко описаната му роля в отговора на токсините от околната среда, ролята му в имунната система на лигавицата не е ясно определена.

AhR се експресира в много тъкани. Нивото на експресия обаче е относително ниско в повечето лимфоцити и само провъзпалителните Th17 T лимфоцити са описани като експресиращи високи нива на AhR, което насърчава тяхната диференциация и секрецията на IL-22 [5, 6].

От няколко години нашата лаборатория работи за характеризиране на чревни RORγt + ILC клетки. Забелязали сме, че те също изразяват високо ниво на AhR. За да разберем значението му, анализирахме мишки, които бяха генетично обезсилени за гена AhR. При тези мишки броят на RORγt + ILC е значително намален и няма образуване на криптопачове нито изолирани лимфоидни фоликули [7]. Специфичното изчерпване на AhR в клетки, експресиращи RORγt, ни позволи да покажем, че този фактор има вътрешен ефект върху постнаталната пролиферация на RORγt + ILC клетки, но не влияе върху тяхното развитие [7].

Успоредно с нашата работа, английски екип също разгледа ролята на AhR в IEL. Броят на IEL се намалява драстично при мишки с дефицит на AhR [8] и, както описахме за RORγt + ILC клетки, AhR действа на IEL, въпреки че няма роля в тяхното развитие. Следователно в тези две проучвания AhR изглежда контролира оцеляването на RORγt + ILC и IEL [7, 8].

Анализът на промените, свързани с отсъствието на AhR, разкрива, че RORγt + ILC, подобно на Th17 лимфоцитите и T yδ, вече не може да произвежда IL-22 в нормални количества [6-8]. Това води до намаляване на производството на антимикробни пептиди от чревния епител и в резултат на това увеличаване на количеството бактерии в тънките черва (особено бактерии от рода Bacteroids) (Фигура 1) [8], както и повишена податливост към инфекция с C. rodentium и развитието на колит, предизвикан от прилагане в питейна вода на декстран натриев сулфат (DSS) сол (миши модел на колит) [7, 8].

Разпознаване на хранителни компоненти от AhR

Зависимостта на LTi и IEL от агонистите на AhR във времето. По време на ембриогенезата клетките, индуциращи лимфоидна тъкан (LTi), индуцират развитието на лимфни възли (GL) и пластири на Peyer (PP). Тази стъпка е независима от функцията на транскрипционния фактор на AhR (червен). След раждането LTi участват в развитието на чревни лимфоидни фоликули (FLI). През този период, преди червата да се колонизират от бактериална микрофлора, AhR агонистите имат основна роля в оцеляването и разпространението на LTi и следователно в нормалното образуване на лимфоидни фоликули. Интересното е, че IELs изглеждат чувствителни към присъствието на AhR агонисти с течение на времето, независимо от наличието на микробна флора (зелено).