Антибактериални сулфонамиди
Резюме на листа
Първата клинична употреба на сулфонамиди датира от 1935 г. и тези продукти въвеждат ерата на системно антибактериално лечение.
Ще бъдат синтезирани няколко хиляди молекули и около тридесет ще бъдат предмет на клинично развитие.
Откриването на техния механизъм на действие ще постави началото на мащабна изследователска програма за антиметаболити, която ще доведе до триметоприм (TMP), антифолат, действащ в синергия със сулфонамиди.
Комбинацията сулфаметоксазол - триметоприм ще бъде пусната на пазара през 1968 г. под международното непатентовано наименование котримоксазол.
Изключително широкият спектър на действие на сулфонамидите постигна първоначалния си успех, но днес придобитата устойчивост, както от хромозомна, така и от плазмидна природа, засяга с голяма честота целия спектър на сулфонамидите (напр. 25 до 40% от града на ентобактериите и 20 до 40% от S. aureus), като този на ТМР.
Единствените безспорни индикации за котримоксазол са белодробна пневмоцистоза, чувствителни стафилококови костни инфекции и невро-менингеална листериоза при определени условия.
Начинът на действие на сулфонамидите е от "зависим от времето" тип, като възможността за пост-антибиотичен ефект от порядъка на 2 часа in vitro, като този на TMP е значително по-голям. Има силен ефект на инокулум със сулфонамиди, както при ТМР.
Фармакокинетиката на тези съединения се отличава със силна междуиндивидуална вариабилност в зависимост от възрастта и степента на бъбречно увреждане.
Добре понасян при ниски дози, котримоксазол създава реални проблеми при използване на високи дози, особено хематологични нарушения, по принцип коригирани чрез добавяне на фолинова киселина (с противоречиви резултати при пациенти със СПИН).
Мониторингът на лечението води до обсъждане на ползата от терапевтичното плазмено наблюдение.
В допълнение към хематологичното биологично наблюдение е необходимо внимателно клинично наблюдение, за да се избегнат сериозни алергични инциденти чрез незабавно спиране на лечението в случай на кожни прояви.
ECN артикул (и)
Съществуващи лекарства
Постепенното развитие на резистентност от началото на 70-те години засегна особено сулфонамидите, което доведе до изтеглянето на много специалитети от пазара. Днес, ако се придържаме към антибактериалните средства, има само 5 продукта или комбинации от продукти, предлагани на пазара във Франция:
- Сулфадиазин (адиазин)
- Сулфаметизол (RufolÒ)
- Комбинацията от сулфафуразол и еритромицин етилсукцинат (PediazoleÒ)
- Котримоксазол: сулфаметоксазол (SMZ) + триметоприм (TMP) (BactrimÒ, EusaprimÒ)
- Триметоприм (WellcoprimÒ)
Към този кратък списък трябва да добавим комбинацията сулфадоксин + пириметамин (Fansidar®), чиято индикация е строго маларията поради P. falciparum, устойчива на ниваквин.
Механизми на действие на различни молекули
Сулфонамидите и триметоприм блокират синтеза на фолат на последователни етапи и по този начин инхибират метаболитните пътища, които зависят от него. В крайна сметка това ще бъде засегнато от производството на ДНК, РНК и протеини.
фиг. 1: метаболизъм на фолиева киселина и точки на въздействие на сулфонамида
- Надпис:
DHPS: Дихидроптероат синтетаза
DHFR: дихидрофолат редуктаза
CH: Циклохидролаза
TMS: Тимидилат синтетаза
DUMP: Ac. Дексосуридил
Сулфонамидите инхибират дихидроптероат синтетазата (DHPS), предшественик на дихидрофолиевата киселина и освен това на същия етап играят ролята на фалшив субстрат, като заместват парааминобензоената киселина с подобна химическа структура.
фиг. 2: обща химическа структура на сулфонамидите
Това действие, което в края на веригата трябва да доведе до критично намаляване на пула THF и по този начин до блокиране на синтеза на пурини, има относително дълъг ефект, тъй като се появява едва след няколко бактериални поколения; триметоприм блокира следващата стъпка, т.е. тази на дихидрофолат редуктазата (DHFR). Това блокиране е бързо.
Комбинацията от сулфонилурейни производни и TMP дава възможност да се постигне подчертано синергия благодарение на последователно инхибиране на синтеза на фолати.
Диетичният прием на фолиева киселина позволява да се избегнат прояви на дефицит при сулфонамиди (мегалобластна анемия с левкопения, неутропения и тромбоцитопения, както и неврологични, храносмилателни и кожни нарушения); що се отнася до TMP, неговата висока специфичност по отношение на бактериалния DHFR (афинитет 10 000 до 50 000 пъти по-голям от този, наблюдаван при клетките на бозайници) гарантира добра поносимост. Както и да е, добавката с фолиева киселина (храна) или фолинова киселина (лекарство) не рискува да наруши желания антибактериален ефект, тъй като бактериалните клетки са непропускливи за фолат (те ги синтезират de novo от „p.amino-benzoic acid ).