Андрогени, хематопоеза и имунитет - Андрогени и хематопоеза Urofrance
Стимулиращата роля на андрогените върху еритропоезата е известна от повече от 50 години [47]. Мъжете имат повече червени кръвни клетки, отколкото жените [20].
Хематопоезата е явление, което започва много рано, от третата седмица, по време на ембриогенезата [35]. Първата фаза, "примитивна", се състои от директна диференциация на еритроцитите в съдовете на екстраембрионалната мембрана на вителина. През втория месец еритропоезата става чернодробна и след това се локализира в костния мозък от петия месец. Еритропоезата се осъществява първо чрез включването на плюрипотентни стволови клетки в еритроидната линия, а след това чрез преминаването през етапите на ранните еритроидни предшественици, „Елементът за образуване на пръсване“ (BFU-E), все още близо до мултипотентни стволови клетки, на късните предшественици, „Единица за образуване на колонии“ (CFU-E), след това от медуларни прекурсори, еритробластите. На всеки етап и до този на полихроматофилния еритробласт броят на клетките се увеличава чрез делене. След етапа на полихроматофилен еритробласт, клетките вече не се делят, а претърпяват високоспециализирано узряване, със синтез на хемоглобин и постепенно изхвърляне на ядрото, за да се получат ретикулоцити (млади форми на червени кръвни клетки) и еритроцити или червени кръвни клетки.
I. Андрогенен рецептор и хемопоетични клетки
В исторически план андрогените са първите лекарства, ефективни за увеличаване на хематопоезата, с резултати предимно в еритробластния произход. Вероятно част от ефектите на андрогените върху еритропоезата всъщност произтичат от повишеното производство на еритропоетин в бъбреците, но ефектите на андрогените върху еритропоезата зависят от метаболита, който участва. 5b метаболитите (5b-DHT и етиохоланолон) действат директно върху стволовите клетки (и еритроидните предшественици), докато 5a (5a-DHT) метаболитите действат главно чрез повишаване на нивата на EPO [3, 4, 30]. В съгласие с тези данни е показано, че андрогенният рецептор (RA) (рецептор за метаболити а) не се открива в зрели червени кръвни клетки или в ядрени еритроидни предшественици [27], докато рецепторът за метаболити b присъства в еритроидни предшественици [3, 10]. Тестостеронът също така стимулира включването на желязо в червените кръвни клетки [29].
Ефектите на андрогените не се ограничават до еритроидната линия. Експресия на RA е открита на CD34 + стволови клетки [25]. RA също присъства в клетките на гранулираната линия, освен еозинофилите [27]. Обсъжда се прекият (действие върху гранулирани прекурсори) или индиректен (повишено производство на растежни фактори) характер на действието на андрогените върху гранулопоезата, но техните ефекти, макар и умерени, са доказани. Например, пациентите, лекувани с андрогени за аплазия на костния мозък, виждат, че броят им на гранулоцитите се увеличава доста успоредно на нивото на хемоглобина [3]. По същия начин андрогените могат да се използват за улесняване на събирането на гранулоцити [28]. Ефектите на андрогените върху гранулопоезата обаче са много по-скромни от тези на хематопоетичните растежни фактори (GM-CSF, G-CSF, фактор на стволови клетки например) и следователно имат намалена роля в хематологичната терапия.
Експресията на RA върху мегакариоцитите предполага ефект на андрогените върху тази линия. Всъщност андрогените ускоряват възстановяването на тромбоцитите както при миши, така и при човешки модели на химиотерапия [21].
Що се отнася до имунната система, беше отбелязано, че значителен процент от мъжете с хипогонадизъм също проявяват автоимунни патологии като ревматоиден артрит. При тези пациенти се наблюдава увеличение на CD4 + лимфоцитите [3]. При мишките липсата на андрогени води до увеличаване на В лимфоцитите, дължащи се поне отчасти на повишена възприемчивост към IL-7 на В лимфоидните предшественици [16]. RA липсва в зрелите Т лимфоцити, но присъства в тимоцитите [33, 34]. Въпреки че относително стари данни показват "директни" ефекти на андрогените върху функциите на Т-лимфоцитите (по-специално производството на IL-4, IL-5 и интерферон g), изглежда, че повечето от ефектите при по-малко in vivo или се отнасят до етапите на Развитие на Т и В лимфоцитите, а не на директен ефект върху зрелите периферни кръвни клетки [33]. Също така е вероятно ефектите на андрогените върху развитието на Т и В до голяма степен да зависят от модулацията на свойствата на тимусната и медуларната строма [33].
II. Хематологични ефекти на андрогенната терапия
Като индикация трябва накрая да се отбележи, че андрогените повишават нивото на 2,3-дифосфоглицерат в кръвта [36]. Това увеличение намалява афинитета на хемоглобина към кислорода и следователно насърчава по-добрата кислородна тъкан, дори при постоянно ниво на хемоглобин.
От имунологична гледна точка андрогенната заместителна терапия често дава възможност да се увеличи броят на CD8 + Т лимфоцитите [11] и в някои случаи може да намали интензивността на автоимунните прояви, често срещани в контекста на хипогонадизма [6].
III. На практика
Андрогените играят роля във физиологичната хемопоеза, но андрогенният дефицит само умерено променя характеристиките на кръвната картина. По-специално, пациентите с дългогодишен хипогонадизъм имат стойности на хематокрит и хемоглобин, които всъщност са повече на долната граница на нормата, отколкото значително намалени. Заместващата терапия с андроген им главно се облагодетелства от метаболитни ефекти (апетит, мускулна маса), докато ефектите върху хематопоезата, макар и реални, не са основни. Лечението с андроген вече не е избор на лечение за възстановяване на еритропоезата. Доказано е, че рекомбинантен еритропоетин е ефективен в редица случаи при възстановяване на нормалните нива на хемоглобина с обикновено много малко странични ефекти.
Използването на андрогени като част от заместителната терапия за хипогонадизъм е отговорно само за малко хематологични ефекти при млади индивиди, дори когато се използват надфизиологични дози [5]. При възрастните хора, и особено в контекста на DALA, рискът от полицитемия е по-голям [9, 15, 18, 24, 26, 32, 38, 41, 43] и изисква специално наблюдение. Съобщава се за повишен мозъчно-съдов риск при възрастни мъже, лекувани за първичен хипогонадизъм, които са развили хематокрит> 50% [26]. И накрая, е доказана положителната връзка между хематокрита и сърдечно-съдовите заболявания и смъртността [7, 8, 42]. Следователно трябва да се постави въпросът за хематологичното наблюдение: