Алпорт и университетски редки болести
Михай Гафенку
Клинично определение
Синдромът на Алпорт е група от наследствени хетерогенни нарушения на базалните мембрани на бъбреците, често включващи други структури като кохлеята и окото. През 1927 г. Alport за първи път описва комбинацията от прогресивен наследствен нефрит и сензоневрална глухота.
Тези нарушения са резултат от мутации в гена на колаген от тип IV (COL4A3, COL4A4, COL4A5). Колагенът е влакнест протеин, който образува резистентната структура в базалната мембрана (тънък лист, който отделя и поддържа клетките и чрез който се осъществяват различни обмени). Трансмисията е преобладаващо свързана с Х в 80% от случаите, автозомно рецесивна в 15% от случаите и автозомно доминантна в 5% от случаите.
Честота на заболяването
Синдромът на Алпорт е рядко състояние, в Съединените щати честотата му е 1 на 5000 пациенти, а в Европа се изчислява, че 2,3% от случаите на краен стадий на бъбречно заболяване се дължат на синдрома на Алпорт, без това състояние да се проявява преференциално. към някоя от расите.
Общата, доминираща Х-свързана форма засяга предимно мъжете, с 90% прогресия до ХБН през четвъртото десетилетие от живота. Жените имат по-леки форми на заболяването, въпреки че последните проучвания показват повишена бъбречна заболеваемост при жени, които развиват протеинурия и загуба на слуха. Автозомно-рецесивната форма засяга еднакво двата пола.
Генетични аспекти
Необходима е генетична консултация и тестовете са задължителни, ако биопсията на кожата и бъбреците не предоставя достатъчно данни. Скринингът за мутации COL4A3, COL4A4, COL4A5 е прекалено скъп и труден за извършване, тъй като не е достъпен за медицински центрове. Нещо повече, дори откриването на мутация COL4A5 е налице само в 50% от случаите, така че генетичният анализ трябва да бъде посветен на пренаталната диагностика, когато това е оправдано, или на случаите с доказано предаване в семейството.
Клинични признаци
Идентифицирани са два клинични подтипа на синдрома на Алпонт въз основа на скоростта на прогресия. Първият е младежкият, наследствен подтип, при който IRC се появява на възраст около 20 години, вторият подтип е подтипът за възрастни, при който IRC се появява след 40-годишна възраст. Децата със синдром на Alport показват нормално физическо и интелектуално развитие, въпреки че наскоро е описана рядка форма на делеция на ген на хромозомата Xq22.3, която включва, в допълнение към синдрома на Alport, умствена изостаналост.
По принцип има три състояния, които характеризират синдрома на Алпорт: хронична бъбречна недостатъчност (ХБН), глухота при високочестотни звуци и очни нарушения (язви на роговицата, периферни петна и предна лентикулоза), водещи до напреднала късогледство и дори слепота.
Най-честият симптом е хематурия, налична от детството под формата на персистираща микрогематурия; епизодите на откровена хематурия, понякога утаени от респираторни инфекции, са общи за първите две десетилетия от живота.
Високо кръвно налягане, оток и нефротичен синдром се появяват през второто десетилетие от живота; с настъпването на бъбречно увреждане симптомите на анемия и остеодистрофия могат да станат очевидни.
Двустранната сензоневрална загуба на слуха за високочестотни звуци започва в късното детство и юношеството и може да бъде открита в ранните етапи само чрез аудиометрия. С напредването на болестта тя се разпространява до нискочестотни звуци, включително разговорни, и пациентите в крайна сметка се нуждаят от слухови апарати. 50% от мъжете със Alport X-свързан синдром са глухи до 25-годишна възраст, а до 40 години 90% от тях са глухи.
Очните разстройства включват язва на роговицата и предна лентикулоза, патогномонична за синдрома на Алпорт, налична при приблизително 25% от засегнатите деца), водеща до напреднала късогледство и дори слепота. Трябва да се търси внимателно фамилна анамнеза за хематурия, ранна глухота и бъбречно увреждане при всяко дете с персистираща микроскопична хематурия, особено при мъжете.
Асоциацията с дифузна езофагеална или женска генитална лейомиоматоза се среща по-често при ювенилния подтип. Симптомите се появяват в късно детство и включват дисфагия, повръщане след хранене, повтарящ се бронхит, диспнея, кашлица, стридор, вулварна или клиторална лейомиоматоза.
Установяване на диагнозата. Диагностични методи
• необясними кръвоизливи и анамнеза за нефрит при роднина от първа степен на пациента или при друг мъж, с когото е свързан от определен брой жени
• персистираща хематурия без данни за друга придобита нефропатия, като поликистозна бъбречна болест, GBM или IgA нефропатия.
• двустранна сензоневрална загуба на слуха между 2000 и 8000 Hz; загубата на слуха настъпва постепенно, не е налице в ранна детска възраст и се проявява най-често след 30-годишна възраст.
• настъпили мутации на ниво COL4A3, COL4A4, COL4A5.
• имунохистохимични доказателства за пълно или частично отсъствие на алпортния епитоп в гломерулни и ⁄ или епидермални базални мембрани.
• широко разпространени аномалии в ултраструктурата на гломерулната базална мембрана, особено отделяне, отслабване и изтъняване.
• очни лезии, включително субкапсулна задна катаракта, задна полиморфна дистрофия, предна лентикулоза и др.
• постепенно прогресиране до ХБН на въпросния пациент и поне още двама членове на семейството.
• дифузна езофагеална или женска генитална лейомиоматоза или и двете.
Сигурността за свързаната форма X е генетичният анализ, но положителната диагноза може да бъде поставена при откриване на отсъствието на алфа-5 (IV) верига от тип IV колаген в базалната мембрана на епидермиса при биопсия на кожата, когато вече не е необходима бъбречна биопсия. над 80% от засегнатите мъже).
Генетични съвети
Генетичното консултиране е различно в зависимост от начина на предаване на болестта в семейството.
При доминиращата Х-свързана форма рискът за потомство се различава от техния пол. Дъщерите на засегнат баща могат да проявят болестта в много по-лека форма, като момчетата му са по-здрави (те наследяват от бащата Y хромозомата, а не X хромозомата с мутиралия ген). Жена, носеща мутиралия ген, може да има affectedот засегнатото потомство, момичета с по-атенюирани форми на заболяването, момчета с тежки форми.
При автозомно-рецесивната форма и здравите, но мутирали генни носители имат 25% риск да засегнат деца.
Доминиращата автозомна форма е много рядка, засегнатият родител има риск да предаде болестта на децата си, независимо от техния пол.
Пренатална диагностика
Той е показан при високорискови бременности и се постига чрез директен метод, когато аномалията на гена (или гените, в случай на автозомно-рецесивно предаване) също е подчертана от косвения метод, особено при доминиращите форми, свързани с фамилен Х. Молекулярният анализ обикновено се прави на хорионни ворсинки през 11-12-та седмица от бременността. Обикновено молекулярният тест не се прави, ако плодът е женски, предвид атенюираната форма на заболяването.
Еволюция и прогноза
Прогнозата за увреждане на бъбреците зависи от вида мутация. Около 90% от пациентите развиват ХБН преди 40-годишна възраст. За тези, които достигнат IRC преди 25-30-годишна възраст, масовата мутация на гена COL4A5 е повече от вероятно налична.
Прогнозата за жени с доминираща Х-свързана форма е добра, рядко развиваща се ХБН (12% до 40 години и 30% до 60). Рискови фактори за прогнозиране на лоша прогноза в детска възраст са: масивна хематурия, протеинурия със стойности, подобни на нефротичния синдром, както и лезии на гломерулната базална мембрана при електронно микроскопско изследване.
Възможности за лечение, грижи и проследяване
Няма лечение за това състояние. Също така се изучава генната терапия, но също така и проучвания върху животни, използващи алфа-5 (IV) верига от човешки колаген (при кучета със синдром на Alport, X-свързаната форма). Проучванията при животни също предполагат благоприятни ефекти на инхибиторите на ангиотензин конвертиращия ензим (АСЕ инхибитори) с ефект на намаляване на протеинурията и прогресията до ХБН, със или без добавена хипертония. Някои неконтролирани проучвания с малки групи показват ползата от използването на циклоспорин, който намалява протеинурията. Бъбречната трансплантация е решението за тези с декомпенсирана ХБН с добра преживяемост на бъбречната трансплантация.
Ежедневието
Това е почти нормално при засегнатите жени, при мъжете еволюцията може да бъде добра след трансплантация на бъбрек и позволява дейност с разумни усилия.