Актуализирани S3 насоки за диагностика и лечение на болестта на Crohn; Баварски медицински вестник
В Германия са необходими медиана от 13 месеца [1] от появата на симптомите до диагностицирането на болестта на Crohn, важно хронично възпалително заболяване на червата, което може да доведе до диария, коремна болка, фистули, стеноза на червата и рак, свързан с колит.
В момента се приема, че в Германия има от 80 000 до 160 000 страдащи [2, 3], включително многобройни страдащи със сложни форми. С максимум на възрастовата честота през третото десетилетие от живота [4], началото на заболяването за повечето засегнати е във фазата на тяхното професионално обучение или работа. Това обяснява, че 64 процента от специфичните за болестта разходи в размер на два до три милиарда евро годишно в Германия се дължат на непреки разходи (включително загубена работа) [5].
„Актуализираната насока S3: Диагностика и терапия на болестта на Crohn“ 2014 е предназначена да служи както за напреднали, така и за напреднали обучения. След систематично търсене на литература от април 2007 г. до май 2012 г. бяха изготвени препоръки в специфични за темата работни групи. Основата за това бяха насоките за диагностика и лечение на болестта на Crohn на Германското дружество по гастроентерология, храносмилателни и метаболитни заболявания (DGVS) и насоките на Европейската организация на Crohn's и Colitis (ECCO). Целият ръкопис е разгледан в процес на неанонимна партньорска проверка и е изпратен на участващите специализирани дружества за коментар и модификация. Основното съдържание е представено накратко по-долу.
Препоръчителни степени
Тази актуализирана насока за S3 прави разлика между различните силни страни на препоръката с помощта на формулировките „трябва“, „трябва“, „може“, „по-скоро не“ и „не трябва“ и се използват символи със стрелки. Нивото на препоръка обикновено се основава на качеството на основните доказателства.
Силните препоръки, основани на много слаби доказателства (ниво на доказателства D), са маркирани като „точка на клиничен консенсус“.
Таблица 1: Силни страни на препоръките
Диагностика на болестта на Crohn
Диагнозата на болестта на Crohn трябва да бъде поставена чрез разглеждане на клиничната картина, хода, ендоскопията, хистологията, образната диагностика и лабораторната химия (точка на клиничен консенсус; KKP, силен консенсус). Подробна медицинска история по отношение на симптомите, непоносимост към храна, прием на лекарства, активност при пътуване и известни рискови фактори като история на тютюнопушенето, фамилна анамнеза за възпалително заболяване на червата (IBD) и предишен инфекциозен гастроентерит са от особено значение тук (↑↑).
Лабораторна химия
Насоките препоръчват първоначална основна лабораторна диагноза, която да включва параметри на възпаление, състояние на желязото, бъбречна функция, трансаминази и параметри на холестазата (↑↑). Хроничното възпаление е най-вероятно да се прояви под формата на анемия и тромбоцитоза. Ако има подозрения или известни нарушения на абсорбцията (например след операции за резекция), симптомите на дефицит също трябва да бъдат изследвани (например цинк, желязо, 25-OH витамин D, витамин В12) [6, 7].
Параметри на фекалното възпаление
Параметрите на фекалното възпаление (например калпротектин и лактоферин) могат да имат чувствителност до 93% и специфичност до 96% [8] за диагностициране на IBD. Заедно със серумния CRP, тези параметри могат да се използват и за оценка на прогресията или при съмнение за рецидив (↑), при което повишаване на фекалния калпротектин се случва и при стомашно-чревни инфекции, имунодефицит, хранителни алергии и цьолиакия [8].
Диагностика на инфекцията
Ако се постави диагнозата на болестта на Crohn, се препоръчва изследване на изпражнения за патогенни микроби, включително Clostridium difficile (↑↑), положителната свързана с риска история на пътуването изисква допълнителни изследвания на изпражненията (↑, например, тестване на ламблит след пътуване до Индия, ако има симптоми). Изследване на изпражненията за Clostridium difficile също трябва да се извърши в случай на тежко остро обостряне или терапевтично устойчив курс. Същото се отнася и за изследване за цитомегаловирус (CMV; ↑↑), при което само множество вътреядрени тела за включване в хистопатологичното изследване са доказателство за клинично значима CMV инфекция [9].
Образна диагностика, ендоскопия и патология
Трансабдоминалната сонография с висока резолюция се препоръчва като част от диагнозата (↑↑). Възпалените сегменти на тънките и дебелите черва могат да бъдат идентифицирани с допълнителната помощ на контрастни вещества (CEUS) със чувствителност и специфичност> 90 процента [10], а стенозите също могат да бъдат визуализирани [11, 12, 13]. За диагностициране на абсцеси и фистули трябва да се използва ултразвук с висока разделителна способност (пет до седем MHz) или MRI сканиране (↑↑) [12, 13].
За да се идентифицира пълният модел на заразяване, трябва да се извърши илеоколоноскопия със стъпаловидна биопсия от тънките и дебелите черва (↑↑), както и езофагогастродуоденоскопия (BCP, силен консенсус) и ЯМР на тънките черва (↑) (Фигури 1 и 2). Данните за честотата на засягане на горната част на стомашно-чревния тракт при болестта на Crohn варират значително в зависимост от източника и са между 0,3 и 16 процента [14].
Фигура вляво: 32-годишен пациент с първоначална диагноза на болестта на Crohn през 1990 г., състояние след резекция на илеоцеалната област, възходящо и напречно дебело черво със сляпа ретроперитонеална фистула през 2011 г., изразена възпалителна активност в неотерминалния илеум при терапия с азатиоприн.
Вдясно: 30-годишен пациент с болест на Crohn (ED 2000) и изолирано засягане на тънките черва - дългосрочна възпалителна стеноза (стрелка) в централната част на корема.
Ако езофагогастродуоденоскопията, илеоколоноскопията и ЯМР са нормални при първоначалната диагноза, трябва да се направи видеокапсулна ендоскопия, ако болестта на Crohn все още се подозира след изключване на стенозата (↑).
Изолирано засягане на тънките черва се среща при до 30 процента от пациентите с болестта на Crohn [15, 16]. Ако това се подозира, може да се използва ентероскопия за получаване на хистология, а също и за разширяване на стенози на тънките черва, ако е необходимо (↑).
Мониторинг на диагностиката
Поради повишен риск (колоректален карцином: 0,5/1 000 pyd - на английски "продължителност на човешките години", означава, че през една година на наблюдение 0,5 от 1000 пациенти с болест на Crohn развиват CRC, Ca: 0,3/1000 pyd и MC-асоциирани фистулни карциноми: 0,2/1,000 pyd) за колоректален, но също така и за рак на тънките черва [17 до 21], в актуализираната насока S3 прилагането на съществуващите препоръки за профилактика на карцином при улцерозен колит за модела на заразяване Колитът на Crohn е описан като полезен, въпреки че директното предаване не е възможно [22]. Това се отнася по-специално за интервалите от време за извършване на надзорни колоноскопии и последиците от откриването на съмнителни и потвърдени дисплазии.
Терапия на болестта на Crohn
Няма причинно-следствена терапия за болестта на Crohn. Окончателното решение за терапия, което включва не само лекарствени терапии, но и хирургично лечение, винаги трябва да се взема индивидуално и в зависимост от ситуацията заедно с пациента. Ако съществува висок риск от усложнен курс, трябва да се премине към ранна имуносупресивна терапия (↑).
Актуализираните насоки за S3 също въвеждат силна препоръка за избягване на дългосрочна системна стероидна терапия (↓↓). Причините за това са непоносими странични ефекти и повишен риск от инфекция, особено в комбинация с други имуносупресивни лекарства [23 до 26].
Фармакотерапията обикновено се основава на лечение с имуносупресивни лекарства, с кортикостероиди, метотрексат, азатиоприн/6-меркаптопурин и антитела срещу TNF (фактор на туморна некроза), описани в актуализираните насоки S3. Алфа4-бета7 интегриновият рецепторен антагонист ведолизумаб, който беше одобрен наскоро през юли 2014 г. за лечение на умерено до тежко активна болест на Crohn, остава неспоменат; Следователно важността на тази терапия, особено в сравнение с анти-TNF терапията, трябва да бъде анализирана в бъдещи проучвания.
Имуносупресивната терапия увеличава риска от инфекциозни заболявания, особено опортюнистични инфекции [25, 27 до 31]. Трябва също така да се отбележи, че комбинираната терапия от две или три имуносупресивни лекарства отново значително увеличава риска от инфекция (ИЛИ 14,5; 95 процента CI 4,9-43) [25].
Трябва да се посочи и повишен риск от злокачествено заболяване при имуносупресивна терапия. Например пациентите, подложени на терапия с тиопурин, имат пет пъти по-висок риск от развитие на лимфопролиферативни заболявания, но това се намалява до първоначалното ниво след края на терапията [32]. Това включва и много редкия, но най-вече фатален хепатоспленичен Т-клетъчен лимфом при комбинирана терапия с анти-TNF антитела и тиопурини (↑). Засегнати са предимно млади пациенти от мъжки пол [32 до 34].
Препоръчва се достатъчна слънцезащита и редовен скрининг за рак на кожата поради повишения риск от немеланомен рак на кожата (NMSC) по време на терапия с тиопурини и за меланоми по време на терапия с антитела срещу TNF (↑).
Терапия на острия епизод
При терапията на острия епизод, възпалителната активност и начинът на заразяване играят централна роля при избора на подходяща фармакотерапия.
Таблица 2: Терапия на острия епизод.
Имуносупресивна терапия
Ако е необходимо започване на имуносупресивна терапия или по-нататъшна ескалация на терапията, индикацията за хирургично лечение трябва да се провери предварително (↑). Например, пациент с локализирана илеоцекална инфекция и фистули, възникващи там, могат да се възползват от хирургическа интервенция, тъй като имуносупресивната терапия предлага само ограничен терапевтичен успех с тази рискова констелация.
Ако курсът е устойчив на стероиди, трябва да се използват антитела срещу TNF със или без тиопурини (↑); ако тези терапии се провалят и няма отговор на метотрексат, активността на заболяването обикновено трябва да бъде преоценена и други причини за влошаване на клиничните находки (особено CMV, клостридиални или други причини) бактериални инфекции, спазване на терапията, диагностична надеждност) трябва да бъдат проверени (↑).
Преди пълна промяна на терапията обаче трябва да се търси оптимизация на текущата терапия. За инфликсимаб с повишаване на дозата до 10 mg/kg телесно тегло и за адалимумаб с интервал на съкращаване до 40 mg подкожно на всеки седем дни се наблюдава нов отговор в случай на вторично неуспешно лечение [35, 36].
Ако е необходимо да се премине към друго анти-TNF антитяло, отговорът е по-нисък [37 до 40], но пациентите, които не реагират на първото анти-TNF антитяло, могат да преминат към второ или трето антитяло -TNF антитела отговор все още може да бъде постигнат [41].
Терапия за поддържане на ремисия
Актуализираната насока S3 посочва конкретно следните ситуации като възможни индикации за терапия, поддържаща ремисия:
„Стероидоустойчив курс
»Стероидно-зависим курс
»Сложна история в миналото (операции, проникващо поведение)
„Широко участие на тънките черва
»Симптоматично засягане на горната част на стомашно-чревния тракт
„Симптоматични фистули
»Тежки обостряния или чести обостряния (≥ 2/годишно)
»Висока възпалителна активност/дълбоки язви
»Висок риск, ако е диагностициран със сложен курс. В друг раздел актуализираната насока S3 споменава необходимостта от стероиди при първоначалната диагноза като рискови фактори за това, млада възраст (50 до 75 процента от участниците).
Многобройни препоръки за лекарствена и/или хирургична терапия съдържат само ниска степен на уточнение. Тази гъвкавост, предлагана в решението за терапия, отразява индивидуално много различните и често сложни течения на болестта на Crohn. Целта е да се създаде или поддържа коридор за действие, който да показва границите на определени форми на терапия, без да се ограничават индивидуалните възможности за терапия твърде много предварително. Разглеждането на желанията на пациента, подчертано няколко пъти в насоките, има за цел да засили отговорността и спазването на терапията на пациента и по този начин терапевтичния успех.
Употребата на алфа4-бета7 интегринов рецепторен антагонист ведолизумаб, който беше одобрен едва през юли 2014 г. за лечение на умерено до тежко активна болест на Crohn и за лечение на умерено до тежко активен улцерозен колит, остава неспомената в актуализираните насоки S3. Проучванията за одобрение на серията GEMINI вече показват по-висока ефективност при улцерозен колит, отколкото при болестта на Crohn, а клиничният ефект е намален при пациенти, предварително лекувани с антитела срещу TNF [80].
Също така няма по-нататъшни перспективи за форми на лекарствена терапия в напреднали фази на проучване или вече преди одобрение. По този начин веществата, налични за лечение на болестта на Crohn, са подобни на тези от предходните насоки на DGVS от 2008 г.
Следващата актуализация на ECCO насоките за диагностика и лечение на болестта на Crohn също би могла да доведе до такава перспектива, сравнима с прегледа на клиничните проучвания с нови вещества в настоящата ECCO насока за диагностика и управление на улцерозен колит от 2012 г.
Понастоящем блокадата на проинфламаторните цитокини или цитокиновите сигнални каскади в проучвания показва обещаващи резултати в новите терапевтични подходи. Значението на цитокините за възпалителния процес при хронични възпалителни заболявания на червата вече е показано подробно [87].
Например клиничните проучвания за блокадата на IL-12/IL-23 са в напреднала фаза [87].
Предтерапевтичната диагностика също така обещава голям напредък в подкрепа на лекарите при вземането на решение за най-подходящото лекарство. Експресията на свързан с мембраната TNF (mTNF) вече може да стане видима с използването на маркирани с флуоресценция антитела, които се пръскат върху чревната лигавица по време на колоноскопия. Това означава, че терапевтичният успех на анти-TNF антителата, действащи чрез mTNF, вече може да бъде предвиден [88].
Следователно може да се предположи, че диагностиката и лечението на болестта на Crohn ще бъдат все по-индивидуализирани в бъдеще. За това са необходими по-нататъшни стъпки за развитие, но те трябва да се очакват в непрекъсната динамична изследователска среда [81].
Библиографията може да бъде поискана от авторите или достъпна в Интернет на адрес www.bayerisches-aerzteblatt.de (текущ брой).
Авторите заявяват, че нямат финансови или лични отношения с трети страни, чиито интереси биха могли да бъдат повлияни положително или отрицателно от ръкописа.
Консултиране на професор д-р Markus F. Neurath за Giuliani/PPM Pharma, Pentax, MSD, Abb Vie, Takeda.
Dipl.-Vw. Д-р мед. унив. Саймън Хиршман
Професор д-р Маркус Ф. Нойрат