26 Хронична миелоидна левкемия (ХМЛ) Актуализация

Въведение

Хроничната миелоидна левкемия (ХМЛ) се разглежда като модел на заболяването в хематологията, тъй като за първи път е описано от Virchow и Bennett през 1845 г. (1, 2). Като пейсмейкър в диагностиката и лечението на злокачествени заболявания, ХМЛ оттогава проправи пътя за разбиране и евентуално излекуване на хемобластози и злокачествени пролиферативни заболявания.

левкемия

Огромното нарастване на знанията през последното десетилетие донесе ползи за пациенти, страдащи от ХМЛ, за които преди не се смяташе, че са възможни. Инхибирането на патогенетично отговорната киназа посредством ензимно специфични "малки молекули" е прототипна терапия с впечатляваща клинична ефективност. Данните от проучването IRIS (Международен рандомизиран интерферон срещу STI 571) (3) за предишния стандартен интерферон-α спрямо иматиниб като киназни инхибитори разсеяха първоначалния скептицизъм. Днес се прилагат ключовите терапевтични въпроси за оптимизиране на терапията, особено по отношение на нежелани ефекти и съответствие, както и поддържане на терапевтичния успех и в крайна сметка превода на успеха на иматиниб за други левкемични заболявания и новообразувания.

клиника

ХМЛ представлява около 15% от всички новодиагностицирани левкемии, честотата е 2/100 000, но се увеличава с възрастта, така че по-голямата част от пациентите са над 60, когато се постави диагнозата. Мъжете са около 1,5 пъти по-склонни да бъдат засегнати от жените.

Диагнозата се поставя най-вече случайно, най-често въз основа на левкоцитоза, спленомегалия, тромбоцитоза или клинични симптоми на компрометирана еритропоеза с последователна анемия. Загуба на тегло, тромбоцитопения или треска се наблюдават в редки случаи.

Конвенционално, цитогенетично, транслокацията t (9; 22) (q34; q11) обикновено се открива при 90% от пациентите при типични, понякога сложни, т.е. повече от хромозоми 9 и 22 от тази форма. Използвайки усъвършенствани методи, напр. Флуоресценцията in situ хибридизация (FISH) или PCR може да открие допълнителни така наречени маскирани транслокации BCR-ABL, само 7% от всички случаи на ХМЛ в крайна сметка остават отрицателни от хромозома на Филаделфия.
Има специфични за пациента варианти на BCR-ABL генни продукти. Те се различават по разположението на точките на сливане и получените от тях продукти на сливане (напр. B2a2-BCR-ABL или Iab3-ABL-BCR). Съкращенията показват местоположението на точката на сливане между двата засегнати гена. Въпреки че функцията на ABL киназата все още не е изяснена окончателно, може да се твърди, че нерегулираната киназна активност в хематологична стволова клетка може да предизвика както остра лимфобластна, така и хронична миелоидна левкемия. Обаче, по-нататъшните цитогенетични промени са отговорни за прогресията и динамиката на съответното заболяване (анеуплоидия, амплификация на гена, например c-myc, или мутации, напр. Ras, p53)

До клиничното въвеждане на иматиниб (Glivec ®), ХМЛ може да бъде излекуван категорично само чрез алогенна трансплантация на стволови клетки; цитогенни ремисии се наблюдават и при малцинство от малко под 10% от пациентите, лекувани с интерферон.

Първоначална диагноза

По отношение на диференциалната диагноза, ХМЛ трябва да се разграничава от други хронични миелопролиферативни заболявания. Левкоцитози (10-20 G/L) без клинично обяснение, напр. При инфекции, стероиди, паранеопластични, трябва да се направи биопсия на костния мозък (СМ). Броят на белите кръвни клетки в комбинация с повишаване на тромбоцитите с нормален Hb е подозрителен за наличието на ХМЛ. В случая на ХМЛ, морфологично незабележимото преместване вляво е очевидно от понижаването на ALP (алкална левкоцитна фосфатаза). Освен това има нарушения на съзряването на тромбоцитите, в смисъл на анизотромбоцитоза и макроцитоза на тромбоцитите, понякога с усложнения от кървене. Еритроцитите първоначално са морфологично нормални, след това се появяват анизоцитоза и пойкилоцитоза. Базофилия, доколкото е налице, подкрепя диагнозата, но в същото време представлява прогностично неблагоприятен признак.

Данните, които трябва да бъдат събрани по време на диагностицирането, са:

  1. Анамнеза: симптоми, предишни заболявания, лекарства, резултати (Karnofsky/WHO), никотин
  2. Социална анамнеза: свидетелство за напускане на училище, семейно положение, трудов статус (тези данни са прогностични!)
  3. Клиника: размер, тегло, размер на далака/черния дроб клинично или сонографски, сърдечна, чернодробна, бъбречна недостатъчност, екстрамедуларни прояви.
  4. Лаборатория: кръвна картина с диференциация, ретикулоцити, нормобласти, креатинин, урея, LDH, GOT, GPT, gGT, билирубин, общ протеин, Quick/INR, TSH
    Хистология и цитология на KM: биопсия, Giemsa, оцветяване на влакна, оцветяване с желязо
    Цитогенетика: Филаделфийска хромозома + ?, Допълнителни аберации, Del 9q + ?, Ако PCR отрицателен FISH
  5. Молекулярна диагностика: периферна кръв, въпросът е BCR-ABL положителен или има нетипични преписи.
  6. HLA типизиране: За потенциални кандидати за трансплантация, евентуално братя и сестри, стандартна диагностика на централната подготовка за трансплантация
  7. Определяне на фазата на заболяването: Процентът на базофили и еозинофили в периферната кръв от повече от 20% отбелязва началото на фазата на ускорение. Ако взривовете надвишават 30% от PMN в периферната кръв, е настъпила бластната криза.

Резултатът EBMT [риск, свързан с трансплантацията за CML-Pat. Gratwohl et al. (4)] и резултатът на Хасфорд (5) са решаващи. Последното се определя въз основа на събраните по-горе параметри и може да се определи с помощта на програма, достъпна в Интернет (www.pharmacoepi.de).

терапия

Очаквания на терапията

Иматиниб е много успешен при лечението на ХМЛ. В сравнение с най-добрата предшестваща терапия, състояща се от интерферон-α и ниски дози Ara-C, продължителността на живота в общия колектив на лекувани с "авансово" пациенти с иматиниб се е увеличила с 6,23 години или два пъти повече (10). Но това е само половината от средната продължителност на живота на подходящ за възрастта колектив, 15.3 vs. 31 години. Така че все още има място за подобрение и нужда, която подчертава полезността на активното набиране на пациенти в текущите проучвания.

Таблица 1: Преглед на активни в момента CML проучвания (уголемена снимка: кликнете върху снимката)


Таблица 2: Текущи групи от проучването CML IV (уголемена снимка: кликнете върху снимката)

· Рамената иматиниб след IFN-α и иматиниб + AraC са затворени
· За текущи проучвания вижте също www.kompetenznetz-leukaemie.de

Arm C се основава на наблюдения в MD Anderson Center в Хюстън, че с тази доза (в сравнение с иматиниб 400 mg/ден) значително повече пациенти (90% срещу 60%) и по-бързо са влезли в пълна цитогенетична ремисия (11). Цената на увеличаването на дозата е повишената миелотоксичност, което налага намаляване на дозата и в някои случаи използването на растежни фактори. Две трети от пациентите все още могат да бъдат лекувани с повишената доза след една година, половината от останалите пациенти все още са получавали 600 mg иматиниб/ден.


Мониторинг при терапия с иматиниб: Използват се цитогенетични и молекулярно-биологични методи за проследяване на успеха на терапията. Това определя отговора на пациента. В допълнение към метафазата FISH (костен мозък), BCR/ABL транскриптите в периферната кръв се определят количествено чрез PCR. В началото на терапията натоварването на туморните клетки обикновено е повече от 1012 клетки. Ако настъпи пълна молекулярна ремисия, типичните за CML преписи вече не могат да бъдат открити. Това се постига само от около 5% от пациентите. Ето един от оставащото натоварване на туморни клетки от Dr. мед. Франк Стенър, клиника и поликлиника по онкология, Университетска болница Цюрих