Зонисамид - "ново" старо лекарство
Д-р Анемари Муш, Щутгарт
Допълнителната терапия със зонизамид (Zonegran®) доведе до значително намалена честота на гърчове при пациенти с рефрактерна фокална епилепсия в сравнение с плацебо. Освен това значително повече пациенти са отговорили на това допълнително лечение в сравнение с плацебо. Най-честите нежелани реакции на терапията са сънливост, световъртеж и загуба на тегло. Zonisamide (Zonegran®) е одобрен като допълнителна терапия при възрастни с фокална епилепсия със/без вторични генерализирани гърчове. Този "нов" антиепилептик се използва в Япония и САЩ от няколко години и беше представен на пресконференция от Eisai.
В Германия около 0,8% от населението страда от епилепсия. Въпреки различни възможности за лечение - медикаментозна терапия (антиепилептични лекарства), хирургия на епилепсия и алтернативни методи като стимулация на блуждаещия нерв - желаната свобода от припадъци и пълен контрол на епилепсията не могат да бъдат постигнати при до една трета от пациентите. По-нататъшни терапевтични възможности са желателни, за да може успешно да се лекуват пациенти, които преди са били рефрактерни.
Зонисамид (Zonegran®, 1,2-бензизоксазол-3-метансулфонамид, Фиг. 1) е "нов" антиепилептик, който структурно се различава от другите антиепилептични лекарства. Изглежда, че антиепилептичният ефект на зонисамид се основава главно на блокада на зависими от напрежението Na + (преди и постсинаптични) и Ca2 + канали (T-тип) и по този начин на стабилизация на мембранния потенциал на нервните клетки. Различни други механизми на действие също могат да бъдат от значение за ефекта на веществото: Например, показано е въздействие върху предаването на възбуждащ (например чрез глутамат) и инхибиторен (например чрез γ-аминомаслена киселина) сигнал. Доказаното слабо инхибиране на карбоанхидразата от зонисамид също трябва да допринесе за стабилизиране на мембранния потенциал чрез повишената бъбречна екскреция на йони Na +, K + и HCO3-.
Зонисамид има дълъг полуживот (около 63 часа) в сравнение с други антиепилептични лекарства. Веществото се елиминира основно през бъбреците. Важни метаболитни реакции са ацетилиране, както и редукция и последващо глюкурониране. Ензимите на цитохром Р-450 (CYP3A4 и CYP2D6) също участват, но изглежда, че зонизамидът не инхибира или индуцира тези ензими. Например, карбамазепин, ламотрижин, фенитоин и валпроева киселина имат само малък ефект върху фармакокинетиката. И обратно, ако ензимната система на цитохром Р-450 се индуцира от други лекарства, трябва да се спазва корекция на дозата за зонисамид.
Зонисамид е на пазара като антиепилептично лекарство в Япония от 1989 г. и в САЩ от 2000 г. и сега е одобрен в Европа за допълнителна терапия при възрастни с фокална епилепсия със и без вторични генерализирани гърчове. В рандомизирани, двойно-слепи, плацебо контролирани проучвания фаза III, общо над 800 пациенти с рефрактерна фокална епилепсия са били лекувани със зонизамид като допълнително лекарство, за да се изследва ефикасността и поносимостта. Съществуващото антиепилептично лекарство на пациентите включва едно до три лекарства (предимно фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон или валпроева киселина).
Основните цели на изследването в едно от тези проучвания (351 пациенти) са средният процент на промяна в честотата на сложно-фокални гърчове без вторична генерализация по време на терапията със зонизамид и дела на пациентите, отговорили на терапията. Отговорът на терапията се определя главно като намаляване на честотата на сложни фокални припадъци без вторична генерализация с поне 50% в сравнение с изходната стойност. Целите на вторичното проучване бяха средният процент на промяна в честотата на всички частични припадъци без вторично обобщение, както и всички припадъци и отговора на пациентите към терапията.
Пациентите са разпределени в четири различни лечебни групи след 12-седмична изходна фаза, в която са документирани гърчове със съществуваща антиепилептична терапия. Пациентите са получавали или допълнително плацебо, или зонисамид в различни дози (крайна доза: 100, 300 или 500 mg дневно). Дозата зонисамид се титрира до крайната доза за общо 6 седмици. Тази фаза беше последвана от 18-седмична фаза на лечение със съответната крайна доза или плацебо. В края на проучването данните от 294 пациенти могат да бъдат оценени за анализ на ефективността.