Жлъчните киселини могат да регулират имунитета и възпалението на червата
Жлъчните киселини - преобразувани от чревни бактерии - също могат да играят роля в чревния имунитет и да противодействат на чревното възпаление.
Жлъчните киселини са сокоразтворимите сокове, отделяни от черния дроб и жлъчния мехур. Те също могат да играят роля за имунитета и възпалението на червата, според две отделни изследвания от Харвардското медицинско училище.
Изследвани жлъчни киселини в модел на мишка
Резултатите от двете проучвания, проведени и при мишки, показват, че жлъчните киселини - соковете, разтварящи мазнините, секретирани от черния дроб и жлъчния мехур - насърчават диференциацията и активността на различни видове Т-клетки, които участват в регулирането на възпалението и свързани с възпалителни заболявания на червата.
Те също така показват, че чревните микроби са от решаващо значение за превръщането на жлъчните киселини в имунни сигнални молекули. Констатациите дават надежда за възможни терапевтични начини за модулиране на чревно възпаление.
Имуномодулиращ ефект на жлъчните киселини
Първото проучване показва, че жлъчните киселини упражняват своите имуномодулиращи ефекти, като взаимодействат с имунните клетки в червата. Веднага след като жлъчните киселини напуснат жлъчния мехур и изпълнят своите задачи по разтваряне на мазнините, те навлизат в храносмилателния тракт, където се превръщат в имунорегулиращи молекули от чревни бактерии.
След това модифицираните жлъчни киселини активират два класа имунни клетки. Регулаторните Т-клетки (Tregs) и ефекторните помощни Т-клетки, особено Th17. И двамата са отговорни за модулирането на имунния отговор чрез намаляване или насърчаване на възпалението.
При нормални условия нивата на провъзпалителни Th17 клетки и противовъзпалителни Treg клетки се изравняват. Това поддържа известна защита срещу патогени, без да причинява твърде много възпаление, увреждащо тъканите. Тези клетки играят ключова роля при чревни инфекции.
Th17 клетките се запалват, за да потиснат инфекцията, докато Tregs възпалява ствола, след като заплахата отшуми. Неинхибираната активност на Th17 може също да доведе до отклоняващо се възпаление, което насърчава автоимунното заболяване и уврежда червата.
Молекулите на жлъчните киселини оказват различно въздействие върху Т клетките
В своите експерименти изследователите са използвали недиференцирани или наивни Т-клетки на мишки и последователно са ги излагали на различни метаболити на жлъчните киселини. Експериментите показват, че две отделни молекули на жлъчните киселини имат различен ефект върху Т-клетките - една молекула насърчава диференциацията на Treg, докато друга молекула инхибира диференциацията на Th17 клетки.
Когато изследователите прилагат всяка молекула на мишки, те наблюдават, че клетките Th17 и Treg на животните падат и се издигат съответно. В допълнение, изследователите установиха, че двата странични жлъчни киселини присъстват и в изпражненията на човека, включително изпражненията на хора с IBD - откритие, което предполага, че същият механизъм може да участва и в хората.
"Нашите резултати идентифицират важен регулаторен механизъм за чревния имунитет и показват, че микробите в нашите черва могат да модифицират жлъчните киселини и да ги превърнат в регулатори на възпалението", каза Хъ, асистент по имунология в Института Блаватник в HMS.
Ако бъдат потвърдени в по-нататъшни проучвания, резултатите могат да насочат към разработването на терапии с малки молекули, насочени към клетки Treg и Th17 за контрол на възпалението и лечение на автоимунни заболявания, които засягат червата.
Чревни бактерии и регулаторните Т клетки на дебелото черво
Второто проучване се фокусира върху подгрупа от противовъзпалителни регулаторни Т клетки (Tregs), които възникват в дебелото черво в резултат на излагане на чревни микроби. За разлика от тях, повечето от останалите имунни клетки идват от тимусната жлеза.
Ниските нива на Т-клетките, регулиращи дебелото черво (Treng на дебелото черво), са свързани с развитието на автоимунни заболявания като IBD и болестта на Crohn.
Експериментите на Каспер показват, че чревните микроби и диетата работят заедно, за да модифицират жлъчните киселини, които от своя страна влияят на нивата на Tregs в дебелото черво при мишки. Те също така показват, че ниските нива на Treg клетки, индуцирани от дефицит на жлъчни киселини или дефицит на сензори за жлъчни киселини, животните са склонни да развият възпалителен колит - заболяване, което имитира IBD при хората.
За да проверят хипотезата, че чревните бактерии превръщат жлъчните киселини, получени от храната, които се произвеждат в отговор на храната, в имуносигнализиращи молекули, изследователите заглушават гените, превръщащи жлъчната киселина в различни чревни микроби, и след това поставят модифицираните и немодифицираните микроби в специално отгледани мишки са въвели вътрешности без микроби.
Животните, чиито черва са били колонизирани от микроби без гени, които преобразуват жлъчна киселина, са имали значително по-ниски нива на Treg клетки. След това изследователите хранели животните или с богати на хранителни вещества ястия, или с минимална храна.
Взаимодействието на чревните бактерии и жлъчните киселини е от решаващо значение
Животните с нормални чревни микробни популации, които получават малко храна, имат по-ниски нива на дебелото черво и жлъчна киселина от мишките, които ядат богата храна.
Въпреки това, асептичните животни, които са били хранени с богата диета, също са имали ниски нива на Treg клетки - откритие, което показва, че както чревните микроби, така и жлъчните киселини, получени от храната, са необходими за модулиране на нивата на имунните клетки.
За да проверят дали жлъчните киселини участват пряко в регулирането на имунните клетки, изследователите смесват различни молекули на жлъчните киселини с питейната вода на животни, които са имали ниски нива на Treg клетки и минимална диета. Няколко седмици по-късно тези животни имаха скокове в Treg противовъзпалителни клетки.
Жлъчните киселини показаха решаваща роля в регулацията на Treg, при чревни възпаления и в риска от колит
В заключителна стъпка изследователите дадоха на три групи мишки съединение, което причинява колит. Една група е хранена с минимална диета, друга група е получавала богати на хранителни вещества ястия, а трета група е получавала минимално хранене и е пила вода, която е била допълнена с молекули на жлъчните киселини.
Както се очакваше, само мишки, хранени с минимална диета, лишена от молекули на жлъчна киселина, развиха колит. Експериментът потвърди, че жлъчните киселини играят решаваща роля за регулирането на Treg, чревното възпаление и риска от колит.
„Нашите резултати показват елегантно трипосочно взаимодействие между чревните микроби, жлъчните киселини и имунната система“, каза Каспер, професор по имунология в Института Блаватник в HMS и Уилям Елери Чанинг, професор по медицина в HMS и Brigham and Women’s Hospital. "Нашата работа предполага, че е правдоподобно да се използват определени чревни бактерии, за да се модулира рискът от заболяване."
Hang, S., Paik, D., Yao, L. et al. Метаболитите на жлъчните киселини контролират TH17 и диференциацията на клетки Treg. Nature 576, 143-148 (2019) doi: 10.1038/s41586-019-1785-z