Захарен диабет тип 2

Медикаментозна терапия

Кнут Май и Йоахим Шпрангер, Берлин

Захарният диабет тип 2 е сложно метаболитно разстройство с повишен риск от макро- и микроваскуларни усложнения. Терапията има за цел да намали острите и хроничните усложнения. През последните години имаше много промени, някои от тях фундаментални, в диагностиката и терапията на захарен диабет. Представени бяха редица проучвания, в които бяха изследвани нови лекарства за диабет по отношение на клинично значимите крайни точки. Този преглед приписва новите данни от проучването на клиничната практика.
Лекарствена терапия 2018; 36: 159-67.

Повишеното разпространение на затлъстяването е основен фактор за нарастването на процента на пациентите с диабет тип 2 през последните години. Понастоящем може да се приеме, че 7,2% от населението на Германия страда от диабет тип 2. Броят на неотчетените случаи е вероятно значително по-голям [14].

Диагнозата може да бъде направена чрез стойността на HbA1c (раздел. 1). Специфичността в граничния диапазон между 5,7 и 6,5% обаче не е оптимална, така че при тези стойности може да се наложи малко по-трудоемката диагностика, използваща повтарящи се определяния на глюкозата или прилагането на орален тест за толерантност към глюкоза.

раздел. 1. Диагностични критерии за захарен диабет тип 2 (венозна плазма)

Глюкоза в oGTT *

* орален тест за глюкозен толеранс; ** допълнителни симптоми (полиурия, полидипсия, загуба на тегло и др.); *** Нарушена глюкоза на гладно и/или нарушен глюкозен толеранс може да се обобщи като нарушена регулация на глюкозата

През последните години имаше много промени, някои от тях фундаментални, в диагностиката и терапията на захарен диабет. Терапевтичният целеви диапазон за корекция на кръвната захар вече може да бъде индивидуализиран.

По принцип общите цели за лечение и грижи за хора с диабет тип 2 са определени както в Националните насоки за грижи

Намаляване на заболеваемостта и смъртността
Намаляване на риска от сърдечни, цереброваскуларни и други макроангиопатични усложнения (инфаркт, инсулт, ампутация)
Избягване и лечение на микроваскуларни усложнения като ретинопатия, нефропатия, невропатия
Поддържане или възстановяване на качеството на живот
Повишаване на компетентността (овластяване) на засегнатите в справянето с болестта
Намаляване на стигмата на заболяването
Удовлетвореност от лечението
Насърчаване на спазването на терапията
Профилактика и лечение на синдром на диабетно стъпало
Избягване и лечение на симптоми чрез подобряване на метаболитния контрол
Лечение и подобряване на съпътстващите заболявания
Минимизиране на страничните ефекти на терапията и стреса върху пациента от терапията (медикализация)

Когато се оценяват тези цели на лечение и терапия, обаче, факторите, предпочитания на пациента, възрастта и (съ) заболеваемостта, балансът между ползите (намаляване на риска по отношение на свързаните с диабета вторични заболявания) и страничните ефекти (напр. Риск от хипогликемия и наддаване на тегло) на веществата и видът на терапията, която ще се използва, трябва да се оцени индивидуално и да се вземе предвид при планирането на терапията.

На този фон, целите на терапията за метаболизма на глюкозата трябва да бъдат съгласувани в допълнение към липидния статус, телесното тегло и корекцията на кръвното налягане. За тази цел целевият коридор на HbA1c от 6,5 до 7,5% изглежда оптимален за предотвратяване на вторични усложнения. Въпреки че рискът от сърдечно-съдови заболявания и смърт се увеличава непрекъснато с увеличаване на HbA1c, и това особено от HbA1c> 6,5% [19, 23], понижаването на стойността на HbA1c до под 6,5% се препоръчва само ако това намаляване може да бъде постигнато чрез безопасна и безопасна терапевтична стратегия с малко странични ефекти. Националните насоки за здравеопазване изброяват само промени в начина на живот и лекарства, които не носят повишен риск от значителни странични ефекти като тежка хипогликемия, значително наддаване на тегло, сърдечна недостатъчност или панкреатит и чиито ползи са доказани по отношение на клиничните крайни точки.

С оглед на повишения риск от сърдечно-съдови събития при хипогликемия [30], по-специално трябва да се избягват хипогликемични множество комбинации от перорални антидиабетни средства. По принцип се препоръчва максимално намаляване на HbA1c от 7% по време на терапия с глибенкламид и инсулин [4]. Намаляването на HbA1c в диапазона от 6,5% вероятно ще бъде от полза предимно на пациенти на възраст под 65 години с кратка продължителност на диабета и отсъствие на микро- и макро-съдови усложнения [7]. Следователно има смисъл да се ограничи настройката на HbA1c, която е близка до нормата, по-специално на тези групи пациенти. За разлика от това, по-възрастните пациенти с диабет с продължителност над десет години и вече съществуващи усложнения трябва да се стремят към целеви диапазон на HbA1c от 7,5% (в отделни случаи дори по-висок). Индивидуалното разглеждане на отделния пациент като цяло е съществен фактор, за да се даде възможност за оптимална терапия в рамките на тази концепция: При по-възрастните пациенти с мултиморбидна болест с доста по-кратка продължителност на живота, целта на HbA1c от над 8% все още може да бъде поносима; В случай на палиативни пациенти, фокусът е върху избягването на остри симптоми, специфични за диабета.

Предлагат се разнообразни варианти на лекарства за лечение на захарен диабет тип 2, които трябва да се използват във всеки отделен случай, претегляйки предимствата и недостатъците на различните класове вещества.

Метформин

Понастоящем метформинът е терапия с първи избор при пациенти със захарен диабет тип 2. Може да има смисъл да се започне терапия с метформин по време на диагнозата, в зависимост от първоначалния HbA1c. Дори ако концепцията за чисто нелекарствена терапия обикновено се препоръчва през първите три месеца след поставяне на диагнозата, ако тази терапевтична стратегия е недостатъчно коригирана, метформин остава лекарството по избор. Тук това впечатлява преди всичко с комбинацията от относително добро понижаване на HbA1c без бърза загуба на ефективност и липса на риск от наддаване на тегло и развитие на хипогликемия. В допълнение, значително проучване на макросъдови събития (инфаркт на миокарда) е показано в рамото с метформин в проучването UKPDS [25]. Метформин има относително високо ниво на приемане от пациента: профилът на страничните ефекти е благоприятен и включва предимно стомашно-чревни оплаквания като повръщане, диария, загуба на апетит и коремна болка. Промените във вкуса са малко по-редки. Въпреки това, стомашно-чревните оплаквания в началната фаза също могат да бъдат значително намалени чрез постепенно дозиране.

Препоръчва се обаче повишено внимание в случай на нарушена бъбречна функция и заболявания, свързани със системен риск от хипоксия, като сърдечна или дихателна недостатъчност или състояние след скорошен инфаркт на миокарда. В тези случаи иначе ниският риск от лактатна ацидоза изглежда е повишен. Допреди няколко години скоростта на гломерулна филтрация (GFR) под 60 ml/min все още се разглеждаше като критерий за изключване при употребата на метформин. По-новите проучвания обаче показват, че при GFR до 45 ml/min все още съществува приемлив риск от лактатна ацидоза [8]. Поради тази причина одобрението на метформин също е разширено в Германия. Вече е възможно да се използват стойности на GFR между 45 и 60 ml, но в намалена доза (макс. 2000 mg/ден, разделена на 2-3 дози).

През последните години стомашно-чревните механизми на действие все по-често излизат на преден план: в допълнение към непрякото активиране на AMP киназа, която подобрява мускулната и особено чернодробната чувствителност към инсулин, метформин има ефекти и върху стомашно-чревния тракт. Терапията с метформин вероятно води до съществена промяна в състава на чревната флора [10]. С оглед на разликите в микробиотата между пациенти със и без захарен диабет [10] и значението на чревната флора върху метаболизма на глюкозата [27], този механизъм може да бъде от значение по отношение на медиираните от метаболина положителни ефекти върху метаболизма на глюкозата.

Сулфонилурейни и глиниди

В допълнение към метформин и инсулин, сулфонилурейните производни (Раздел 2) представляват една от най-дълго установените стратегии за медикаментозна терапия в диабетологията.Те увеличават освобождаването на инсулин чрез инхибиране на K + -ATP каналите на бета клетките и се характеризират с относително добро намаляване на HbA1c [17, 26]. Отрицателният ефект върху развитието на теглото и по-високият процент на хипогликемия са много рядко клинично значими с таргет HbA1c от 7,5%. Въпреки това, особено при дългодействащите сулфонилурейни продукти (включително глибенкламид, глимепирид), трябва да се наблюдава продължителна хипогликемия, някои от които продължават до 72 часа след паузата на лекарството. Особено възрастните хора с ограничена скорост на гломерулна филтрация (eGRF ®], репаглинид [Enyglid ®]) могат да предписват само в ограничена степен от 1 юли 2016 г. Една от основните причини за това решение на Федералния смесен комитет е липсата на клинични проучвания на крайните точки за този клас вещества.

Акарбоза

Като прандиално лекарство, акарбозата се понася по-лошо поради често изразените си стомашно-чревни странични ефекти. Поради това лекарството трябва да се дозира постепенно. След 50 mg 3 пъти на ден, дозата може да се увеличи средно до 100 mg 3 пъти на ден, в изключителни случаи до 200 mg 3 пъти на ден. За да се намалят стомашно-чревните странични ефекти, началната доза може също да се намали допълнително. Акарбозата се характеризира с нисък риск от хипогликемия и неутралност на теглото. При пациенти с нарушен глюкозен толеранс това води до 25% намаляване на развитието на диабет [5]. В допълнение, появата на сърдечно-съдови събития като вторична крайна точка може да бъде намалена [6]. Следователно, според мнението на авторите, опитът за терапия с акарбоза изглежда има смисъл като алтернативна концепция за терапия в отделния случай. Въпреки това, акарбозата има само относително слаб ефект на понижаване на глюкозата.

Пиоглитазон

Понастоящем пиоглитазон (Actos ®) е единственият одобрен глитазон в Германия (Раздел 3). Въпреки че ниският риск от хипогликемия е предимство на това вещество, употребата му е значително ограничена от увеличаване на теглото, наблюдавано по време на терапията, повишена честота на фрактури и задържане на течности, което включва риска от влошаване на сърдечната недостатъчност. Следователно използването му трябва да бъде ограничено до конкретни ситуации. Например тук трябва да се спомене напреднала или терминална бъбречна недостатъчност (след изключване на сърдечна недостатъчност), за която пиоглитазон може да се използва като едно от малкото перорални антидиабетни средства. Положителни ефекти на пиоглитазон могат да бъдат открити и при безалкохолен мастен черен дроб и диабет тип 2 (PMID: 27322798).

Раздел 3. По-нови перорални антидиабетни лекарства

Аналози на GLP-1

В клиничната практика използването на s.c. Приложението е донякъде ограничено, но от известно време е възможно да се използват вещества със седмичен интервал на приложение, ако е необходимо.

DPP4 инхибитори

В допълнение към аналозите на GLP-1 има и друга група вещества, класът на инхибиторите DPP4, които се намесват в инкретиновата система. Степента на хипогликемия, която е на ниво плацебо, пероралният път на приложение и като цяло добрата поносимост са допринесли за честата употреба на този клас вещества в диабетологията, дори ако липсва загуба на тегло, наблюдавана при аналогична терапия с GLP-1. Понастоящем ситаглиптин (Januvia ®) и саксаглиптин (Onglyza ®) са двата представителя на този клас вещества, които могат да бъдат възстановени и следователно най-често използвани в Германия. Предлагат се комбинирани препарати с метформин и за двете вещества (раздел. 4-ти). Потенциалът за понижаване на кръвната захар от този клас вещества е около 0.8 процентни пункта за понижаване на HbA1c. Пациентите с лека бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс ≥ 50 ml/min) обикновено все още не се нуждаят от корекция на дозата.

Раздел 4. Перорални комбинирани продукти с метформин

Глитазон

Пример за търговски препарат

DPP4 инхибитори

Пример за търговски препарат

SGLT2 инхибитори

Пример за търговски препарат

Понастоящем има проучвания за сърдечно-съдови крайни точки за двата препарата при пациенти със захарен диабет тип 2 и висок сърдечно-съдов риск. Въпреки че тук би могла да бъде показана сърдечно-съдовата безопасност, въпреки намаляването на различни сърдечно-съдови рискови фактори, нито едно проучване не открива превъзходство по отношение на сърдечно-съдовите резултати [12, 22].

Освен това панкреатитът трябва да се разглежда като възможен нежелан ефект.

SGLT2 инхибитори

В момента с дапаглифлозин и емпаглифлозин в Германия се предлагат два инхибитора на натриево зависимия глюкозен транспортер 2 (SGLT2), както като отделни вещества (Forxiga ® и Jardiance ®), така и във фиксирана комбинация с метформин (Xigduo ® и Synjardy ®) (Раздел 3, Раздел. 4-ти). По време на терапията с инхибитори на SGLT2, блокирането на бъбречния транспорт за връщане на глюкоза води до повишена глюкозурия и по този начин до намаляване на нивото на циркулиращата глюкоза. Това позволява намаляване на HbA1c средно с около 0.7 до 0.8 процентни пункта. Ежедневната загуба на енергия от около 300 kcal, предизвикана от глюкозурия, води до загуба на тегло от около 2 до 3 kg за три до шест месеца. По-специално, интраабдоминалната мазнина също изглежда намалява [2]. Тези промени са свързани с намаляване на триглицеридите и повишаване на нивата на HDL холестерол.