Забавянето на вирусния цикъл чрез предотвратяване на мембранно сливане ролята на IFITM Planet-Vie протеини
Фамилията IFITM (индуцирана от интерферон трансмембрана, IFITM в настоящия преглед) включва няколко протеина, включително IFITM 1, 2 и 3, които са антивирусни рестрикционни фактори, индуцирани от интерферони (IFN). IFITM инхибират мембранното сливане на голям брой обвити вируси в гръбначните животни. Въз основа на най-новите данни от научната литература, ние изследваме в този преглед структурата и субклетъчната локализация на IFITM, механизмите, чрез които те инхибират вирусния синтез, устойчивостта на някои вируси към тези протеини и тяхното значение in vivo в инфекциозен контекст.
Вирусите с обвивка имат мембрана. По време на първия етап от своя инфекциозен цикъл те навлизат в целевите си клетки след сливането на мембраната им с клетъчна мембрана. Това може да бъде плазмената мембрана или мембраната на ендозома или лизозома, ако вирусът е ендоцитозиран от целевата си клетка. Мембранното сливане се извършва от вирусен протеин, наречен сливан гликопротеин. Веднъж попаднал в клетката, вирусът репликира нейния геном и събира нови вирусни частици, които напускат клетката чрез пъпки.
Когато клетката е заразена с вирус или имунната система открие вирусна инфекция, тялото произвежда цитокини като интерферони (IFN), които предупреждават здравите клетки за опасността от инфекция. След това клетките, които приемат тези сигнали, започват да изразяват рестрикционни фактори, които са протеини, които инхибират определени етапи от инфекциозния цикъл на един или повече вируси. Ограничителните фактори са сред основните играчи на вродения имунитет, набор от бързи, но неспецифични реакции на инфекции.
През 2009 г. проучване, насочено към идентифициране на рестрикционните фактори, участващи в защитата срещу грипния вирус А (IAV, основният патоген, отговорен за грипа), открива, че все още малко известен протеин, IFITM3 (индуцирана от интерферон трансмембрана 3), ограничава ранно стадий на вирусния цикъл в няколко клетъчни типа (Brass et al., 2009). Тогава беше показано, че въпросният етап е сливане на вирусна мембрана и че IFITMs 1, 2 и 3, които се намират във всички гръбначни животни (Bailey et al., 2014), пречат на инфекциозния цикъл. Голям брой обвити вируси (Li et al., 2013).
Lлокализация и структура на IFITM протеини
IFITM са трансмембранни протеини. IFITM 2 и 3 се намират предимно в ендозомни и лизозомни мембрани, докато IFITM1 се намира главно в плазмената мембрана. IFITM се синтезират в мембраната на ендоплазмения ретикулум, след което тяхната олигомеризация и пост-транслационни модификации предизвикват тяхното адресиране към плазмената мембрана (John et al., 2013; Yount et al., 2012; Chesarino et al., 2014). След това IFITM 2 и 3 се изпращат към ендозомите. Всъщност IFITM3 има мотив 20-YXXF-231; тирозин фосфорилирането позволява разпознаване на мотива от AP-2, адаптер протеин, участващ в клатрин-зависима ендоцитоза (Foster et al., 2016). N-терминалният сегмент на IFITM1 е по-кратък от този на IFITMs 2 и 3 с около 20 аминокиселини и липсва модел на адресиране на ендозомите.
IFITM могат да претърпят множество посттранслационни зреения (Таблица 1), които могат да модулират тяхната олигомеризация и тяхната активност, като участват в антивирусния ефект или напротив, като улесняват навлизането на някои вируси (Zhao et al., 2018; John et al., 2013; Shan et al., 2013). По този начин олигомеризацията на IFITM3 е необходима за ограничаването на някои вируси, но други, като NL63-CoV, могат да бъдат ограничени чрез мономерни IFITM3 (Zhao et al., 2018).
| S-палмитоилация | Cys71, Cys72, Cys105 |
| Фосфорилиране | Tyr20, Tyr27 |
| Убиквитинилация | Lys24, Lys83, Lys88 и Lys104 |
| Метилиране | Lys88 |
IFITM имат интрацитозолен N-краен сегмент, амфипатична спирала, вмъкната в цитозолната листовка на тяхната резидентна мембрана, трансмембранен сегмент и луминален или извънклетъчен С-краен сегмент (Bailey et al., 2013); Възможно е обаче IFITM да възприемат динамична топология с няколко възможни конформации.