За нас; Институт за клинично изследване на мозъка Херти

Общият термин пароксизмални неврологични заболявания свързва широк спектър от клинични единици с епизодично възникване на нарушения на нервната система. Епилепсии и пароксизмални двигателни разстройства (дискинезии) представляват типични примери, които често показват клинични и патофизиологични припокривания и които формират фокуса на работната група.

Епилепсията е често срещано неврологично разстройство с доживотна честота до 3%. Той може да бъде разделен на фокални и генерализирани форми, както и патофизиологично на лезионни/симптоматични (предизвикани от напр. Белези, дисплазия или исхемия) и генетични (идиопатични) форми.

До 30% от епилепсиите са предимно генетично обусловени, като само малка част е моногенетична, т.е. че само една мутация в ген води до съответния фенотип. Повечето генетични епилепсии се наследяват от сложната генетика, т.е. че само комбинация от различни генетични фактори води до фенотипа.

Генетичните епилепсии могат да бъдат разделени на следните форми:

идиопатична/генетично генерализирана епилепсия (IGE/GGE), като детска (CAE) и младежка (JAE) отсъствие на епилепсия, ювенилна миоклонична епилепсия (JME), събуждаща се епилепсия (EGMA) и ранна поява на отсъстваща епилепсия ( EOAE)
идиопатични фокални епилепсии като нощна епилепсия на фронталния лоб (ADNFLE) или фамилни епилепсии на темпоралния лоб (TLE), включително доброкачествени синдроми в ранна детска възраст като неонатална (BFNS), детска (BFIS) и инфантилно-новородена (BFINS) форми
епилептични енцефалопатии, включително свързани с повишена температура синдроми като генерализирана епилепсия с фебрилни гърчове плюс (GEFS +) или тежка форма на GEFS +, синдром на Dravet (SMEI, тежка миоклонична епилепсия в ранна детска възраст) или синдром на Othahara

Епилепсиите показват припокриване с пароксизмалните дискинезии (PD), тъй като те се срещат по-често заедно при индивиди и в семейства и са открити едни и същи генетични промени в няколко форми. PD може да бъде лезионен (напр. Лезии в базалните ганглии при множествена склероза), но повечето форми са генетични. Генетичните форми са разделени на следните подтипове:

некинезиогенна дискинезия (PNKD)
кинезиогенна дискинезия (ПКД)
индуцирана от упражнения дискинезия (PED)

Епизодичните атаки, наблюдавани при тези разстройства, включват хореиформени, балистични, атетични и дистонични движения. Те могат да бъдат предизвикани от различни стимули: При PNKD атаките могат да бъдат предизвикани от стрес или алкохол, но не и от двигателна активност; При ПКД атаките, които продължават за секунди, обикновено се предизвикват от бързи доброволни движения; при ПЕД чрез продължителна двигателна активност в стресираната мускулна група като в горния крайник след продължителна активност на ръката с продължителност 30-60 минути.

Всички форми на PD могат да бъдат свързани с епилепсия. При PNKD са открити мутации в гена на калиев канал KCNMA1, при PKD - наслагване с BFIS с мутации в PRRT2 (богат на пролин трансмембранен протеин 2, виж по-долу) и PED при различни форми на отсъстващи епилепсии с мутации в SLC2A1, кодиращи за глюкозния транспортер тип 1.

Фигура 1: Глюкозен транспортер тип 1 (Glut1)Glut1 е най-важният транспортер на глюкоза в мозъка, тъй като пренася глюкоза през кръвно-мозъчната бариера (A). Проучванията за усвояване на глюкоза в ооцитите на Xenopus laevis показват намалена макс. скорост на поемане при мутанти в сравнение с дивия тип (B), при което имуноцитологичните изследвания показват непроменена повърхностна експресия на транспортера върху ооцитите (C) (Weber et al. 2008).

Glut1 е най-важният транспортер на глюкоза в мозъка, тъй като пренася глюкоза през кръвно-мозъчната бариера (Фигура 1). Синдромите Glut1 включват различни клинични синдроми. Първите мутации в PED са описани през 2008 г. Те водят до намален транспорт на глюкоза, което може да обясни епизодичната поява на оплаквания при постоянно физическо натоварване (Weber et al. 2008). Мутации в SLC2A1 са открити и при пациенти с ранна поява на отсъстваща епилепсия (EOAE, Suls et al. 2009) и детска отсъстваща епилепсия (CAE, Striano et al. 2012). Всички Glut1 синдроми реагират добре на кетогенна диета, която заобикаля дефектния транспорт на глюкоза чрез прилагане на кетони.

Синдромът на доброкачествени фамилни инфантилни гърчове (BFIS) се характеризира с клъстери на гърчове, започващи от 3-ти до 12-ия месец от живота. Припадъците могат да бъдат лекувани много добре с антиконвулсанти и ще изчезнат спонтанно с напредването на заболяването. Повечето пациенти обикновено не развиват гърчове в зряла възраст и имат нормално психомоторно развитие. До 40% от пациентите също имат ПКД, които могат да бъдат лекувани също толкова добре с антиконвулсанти. Положителната връзка между двата синдрома за образуване на голяма област на хромозома 16 е известна от много години (Weber et al. 2006, Weber et al. 2008), но отдавна не е описан генетичен дефект. Мутации в PRRT2 са показани при пациенти с BFIS (Schubert et al. 2012, Becker et al. 2013). Полученият протеин изглежда участва във везикуларен синаптичен невронален транспорт (Фигура 2).

Фигура 2: Преглед на известните по-рано мутации в PRRT2 (Becker et al. 2013)PRRT2 се състои от 4 екзона, като само областта, маркирана в черно, е кодирана. Намерени са мутации при пациенти с пароксизмална кинезиогенна дискинезия (ПКД), доброкачествени фамилни инфантилни гърчове (BFIS), комбинация от двете (ICCA), пароксизмална некинезиогенна дискинезия (PNKD) и пароксизмална дискинезия, предизвикана от упражнения (PED).

Наскоро бяха открити и мутации в ген на натриев канал за BFIS и PKD SCN8A доказан като втори ген за тази група заболявания (Gardella et al. 2016).

Друг фокус на работната група през последните години е генетичното изследване на пациенти с епилептични енцефалопатии (ЕЕ). Това е група от ранни епилепсии, която се характеризира с честа лекарствена резистентност и нарушения на психомоторното развитие. Така беше и работната група по описанието на гените STX1B, CHD2, GRIN2A, DNM1 и KCNA2 участващи (Suls et al. 2013, Lemke et al. 2013, Schubert et al. 2014, Syrbe et al. 2015, EuroEpinomics-RES consortium et al. 2017).

Проф. Вебер е работил и с PD Dr. von Spiczak (Университет в Кил) прекрати Комисията по генетика и епилепсия на Германското общество за епилептология (DGfE), която изготви препоръки за генетична диагностика и терапия, предизвикана от патофизиология при епилепсия.