За изследване на жлъчни киселини ...
Резултатите от двете проучвания, проведени и при мишки, показват, че жлъчните киселини подпомагат диференциацията и активността на няколко вида Т-клетки, участващи в регулирането на възпалението и свързани с възпалителни заболявания на червата. Те също така разкриват, че чревните микроби са от решаващо значение за трансформацията на жлъчните киселини в имунни сигнални молекули, отбелязва Eurekalert.
Документът предлага възможни терапевтични пътища за модулиране на чревни възпаления, процес, който лежи в основата на развитието на автоимунни заболявания, като възпалително заболяване на червата, обикновено наричано IBD.
Първото проучване, ръководено от имунолога Джун Ху и публикувано на 27 ноември, разкрива, че жлъчните киселини упражняват ефекта на модулиране на имунитета чрез взаимодействие с имунните клетки в червата. След като жлъчните киселини напуснат жлъчния мехур и изпълнят задълженията си за разтваряне на мазнините, те се отправят надолу по храносмилателния тракт, където се превръщат в молекули на имунната регулация от чревни бактерии. След това модифицираните жлъчни киселини активират два класа имунни клетки: регулаторни Т-клетки (Tregs) и ефекторни помощни Т-клетки, особено Th17, всяка от които е отговорна за модулирането на имунния отговор, или чрез ограничаване или насърчаване на възпалението.
При нормални условия нивата на провоспалителни и противовъзпалителни Th17 клетки се балансират помежду си, поддържайки степен на защита срещу патогени, без да причиняват твърде вредно възпаление на тъканите. Тези клетки играят ключова роля в контекста на чревната инфекция. Th17 клетките възпаляват възпалението, за да успокоят инфекцията, докато Tregs овладяват възпалението, след като заплахата е загубена. Неограничена активност на Th17 може също да доведе до отклоняващо се възпаление, което насърчава автоимунни заболявания и уврежда червата.
В своите експерименти изследователите са използвали недиференцирани или наивни миши Т клетки и са ги излагали на различни метаболити на жлъчните киселини едновременно. Експериментите показват, че две отделни молекули жлъчна киселина оказват различно въздействие върху Т клетките - една молекула насърчава диференциацията на Treg, докато друга молекула инхибира диференциацията на Th17 клетки. Когато изследователите прилагат всяка молекула на мишките, те забелязват, че Th17 и Treg клетките на животното падат и растат съответно. В допълнение, изследователите установяват, че двата странични продукта от жлъчната киселина присъстват и в човешкия стол, включително изпражненията на хора с IBD - констатация, която предполага, че същият механизъм действа и при хората.
"Нашите открития идентифицират важен регулаторен механизъм в чревния имунитет, показвайки, че микробите в нашите черва могат да променят жлъчните киселини и да ги превърнат в регулатори на възпалението", каза Хъ, асистент по имунология в HMS Институт Блаватник.
Ако се посочи в по-нататъшни проучвания, резултатите могат да информират за развитието на терапия с малки молекули, насочени към клетки Treg и Th17 като начин за контролиране на възпалението и лечение на автоимунни заболявания, които засягат червата.
Второто проучване, публикувано на 25 декември в Nature и ръководено от Денис Каспър, се фокусира върху подгрупа от възпалителни регулаторни Т-клетки, които се появяват в дебелото черво в резултат на излагане на чревни микроби. Вместо това повечето имунни клетки произхождат от тимуса.
Ниските нива на регулаторните Т-клетки на дебелото черво са свързани с развитието на автоимунни състояния като IBD и болестта на Crohn.
Експериментите на Каспер показват, че чревните микроби и диетата работят съвместно, за да променят жлъчните киселини, които от своя страна влияят върху нивото на дебелото черво при мишките. Те също така показват, че ниските нива на Treg клетки, индуцирани от липса на жлъчни киселини или дефицит на сензори за жлъчни киселини, правят животните склонни към развитието на възпалителен колит - състояние, което имитира IBD при хора.
За да проверят хипотезата, че чревните бактерии превръщат жлъчните киселини, получени от храната, произведена в отговор на храната, в имуносигнализиращи молекули, изследователите са намалили гените, които превръщат жлъчната киселина в различни чревни микроби и след това са поставили модифицирани и немодифицирани микроби в мишки. отглеждани, за да имат черва без микроби. Животните, чиито черва са били населени от микроби без гени за трансформация на жлъчна киселина, са имали значително по-ниски нива на Treg клетки. След това изследователите хранели животните или с богати на хранителни вещества ястия, или с минимални храни.
Животните с нормална популация на микроби в червата, които са получавали минимално количество храна, са имали по-ниски нива на дебелото черво и по-ниски нива на жлъчна киселина от мишките, които са яли богати храни. Въпреки това, животни с черва без микроби, които получават богата храна, също са имали ниски нива на Treg клетки - откритие, което показва, че както чревните микроби, така и жлъчните киселини, получени от храната, са необходими за модулиране на нивата на имунните клетки.
За да проверят дали жлъчните киселини участват пряко в регулирането на имунните клетки, изследователите след това смесват различни молекули жлъчни киселини с питейната вода на животни, които имат ниски нива на Treg клетки и минимални диети. Няколко седмици по-късно тези животни са повишили нивото на Treg клетки, които ограничават възпалението.
В заключителна стъпка изследователите дадоха на три групи мишки съединение, което индуцира колит. Една група е хранена с минимална диета, друга група е получавала богати на хранителни вещества ястия, а трета група е получавала минимална храна и е пила вода, допълнена с молекули на жлъчните киселини. Както се очакваше, само мишки, хранени с минимални диети, които не са допълнени с молекули на жлъчна киселина, са развили колит. Експериментът потвърди, че жлъчните киселини играят ключова роля в регулирането на Treg, чревното възпаление и риска от колит.
„Нашите резултати демонстрират елегантно трипосочно взаимодействие между чревните микроби, жлъчните киселини и имунната система“, каза Каспер, професор по имунология в Института „Блаватник“ в HMS, и Уилям Елери Чанинг, професор по медицина в HMS и Brigham and Women. Болница. "Важно е, че нашата работа предполага, че е правдоподобно да се мисли за използването на някои чревни бактерии като начин за модулиране на риска от заболяване.".