Възпалително белодробно и системно заболяване

Д-р Сузане Хайнцл, Щутгарт

Хроничната обструктивна белодробна болест (ХОББ) не се ограничава до дихателните пътища, а е системно заболяване, което е свързано с недохранване и загуба на тегло, атрофия и слабост на скелетните мускули и остеопороза. Сърдечно-съдовите нарушения също са свързани с ХОББ. Може да се предложи нов терапевтичен подход с PDE-4 инхибитори като циломиласт и рофлумиласт.

ХОББ е широко разпространено заболяване, което има огромни разходи от около 8 до 12 милиарда евро годишно и което оказва огромно влияние върху качеството на живот на болните. При сърдечно-съдови заболявания ХОББ споделя рискови фактори като пушене на цигари, предразположение към старост и предпочитания към мъжете.

ХОББ е системно заболяване, което е свързано с недохранване и загуба на тегло. Атрофия или слабост на скелетните мускули също е по-често при пациенти с ХОББ. Освен това пациентите с ХОББ страдат от остеопороза и остеопения значително по-често, отколкото иначе здрави хора.

Нивата на С-реактивен протеин (CRP) често са повишени при пациенти с ХОББ. Повишените нива на CRP от своя страна увеличават сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност. В допълнение, при пациенти с ХОББ са открити повишени нива на интерлевкин-6 и интерлевкин-8, на фибриноген и фактор некроза на тумора алфа.

Смята се, че около два милиона пациенти в Германия страдат от ХОББ и сърдечно-съдови заболявания едновременно. Резултатите от епидемиологично проучване показват, че ХОББ е третото най-често съпътстващо заболяване при пациенти с инфаркт на миокарда, след високо кръвно налягане и захарен диабет. Освен това от различни проучвания е известно, че пациентите с по-леки форми на ХОББ умират предимно от сърдечно-съдови заболявания. Днес се наблюдават сърдечно-съдови събития във връзка със системни възпалителни процеси, например, доказано е, че повишената стойност на CRP е свързана с повишен риск от сърдечно-съдови събития. Тази връзка е по-ясна от зависимостта на сърдечно-съдовия риск от нивото на LDL холестерола. Интересни в този контекст са резултатите от проучването, според които инхалируемите глюкокортикоиди могат да намалят смъртността при пациенти с ХОББ.

Важен регулаторен механизъм при образуването на възпалителни медиатори е аденилат циклазата-cAMP система (Фиг. 1). Ензимът аденилат циклаза катализира образуването на второто пратено вещество сАМР от АТФ, което от своя страна стимулира освобождаването на възпалителни медиатори чрез активиране на други ензимни системи, активира генната експресия на TNF алфа, стимулира пролиферацията на различни други клетки и свива бронхите. cAMP бързо се разгражда отново в организма от фосфодиестерази (PDE). Примери за неспецифични PDE инхибитори са теофилин и кофеин.

Понастоящем са известни 11 единици семейства фосфодиестераза. Една изоформа е PDE 4, която се произвежда от PDE-4 инхибитори като циломиласт и рофлумиласт (Фиг. 2) се инхибира.

Рофлумиласт е във фаза III клинични изпитвания за лечение на ХОББ и бронхиална астма. Програмата за изпитване на циломиласт за бронхиална астма е отменена във фаза II поради лоша ефективност, в момента циломиласт все още се тества за ХОББ.

Последиците от PDE-4 инхибирането в организма са:

Инхибиране на пролиферацията и инфилтрацията на възпалителни клетки
Инхибиране на освобождаването на възпалителни медиатори
Инхибиране на пролиферацията на гладката мускулатура
Бронходилатация
Повишено освобождаване на противовъзпалителни медиатори

Селективният PDE-4 инхибитор рофлумиласт се приема през устата в доза от около 500 µg веднъж дневно; бионаличността след перорално приложение е 80% и не се влияе от едновременен прием на храна или пушене. Рофлумиласт и неговият най-важен метаболит, рофлумиласт-N-оксид, инхибират PDE 4 в същата степен, максималните плазмени концентрации на рофлумиласт се достигат след 1,5 часа и на рофлумиласт-N-оксид след 12 часа, полуживотът е 10 и 20 часа.

В шестмесечно, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо контролирано проучване фаза III с 516 пациенти с ХОББ, се наблюдава леко, но значително подобрение на FEV1 в сравнение с плацебо и в пиковата стойност на издишване сутрин. Клиничното значение на тези промени обаче все още не е ясно. Страничните ефекти като гадене, главоболие и диария са редки, предимно леки до умерено тежки и с кратка продължителност.

Предварителните данни от друго двойно-сляпо, плацебо контролирано проучване с 250 и 500 µg рофлумиласт в продължение на шест месеца също показват малко, но значително подобрение на стойностите на FEV1 в сравнение с плацебо и значително намаляване на средните обостряния на пациент. Проучванията върху качеството на живот показват подобрение с PDE-4 инхибитора в сравнение с плацебо. Най-честите нежелани реакции са диария (2% с 250 µg и 6% с 500 µg), гадене (1 и 3%), загуба на тегло (1 и 2%), главоболие (1 и 2%) и сънливост (0 и 2%) ) На. Нежеланите реакции обикновено са леки до умерени. За предпочитане са били регистрирани при по-млади пациенти с бронхиална астма.

По-нататъшни изследвания през следващите месеци и години ще трябва да покажат къде ще бъде бъдещото място на PDE-4 инхибиторите при лечението на пациенти с ХОББ и бронхиална астма. Те може да се окажат полезни като част от режима на комбинирана терапия. Поради техния механизъм на действие те изглеждат по-малко полезни за остра терапия. Също така остава да се покаже дали могат да се постигнат решаващи предимства в сравнение с евтината, но не винаги лесна за използване терапия с теофилин.

подувам

Професор доктор. Р. Бул, Майнц, проф. Д-р В. Фогелмайер, Марбург, проф. Д-р К. Ф. Рабе, Лайден, сателитен симпозиум „ХОББ - възпалително белодробно и системно заболяване. Засегнати органи, клинични показатели и възможната роля на PDE4 инхибиторите ”, организиран от Altana Pharma и Pfizer GmbH като част от 46-ия конгрес на Германското дружество по пневмология, Берлин, 17 март 2005 г.

Lipworth BJ. Инхибитори на фосфодиестераза-4 за астма и хронична обструктивна белодробна болест. Lancet 2005; 365: 167-75.

Фиг. 1. Механизъм на действие на инхибирането на PDE-4