Възможности за терапия при диабетна полиневропатия
С камертона можете
че при диабетно Neu-
ропатия рано намалява Vi-
проверете усещането за брадиране
Снимка: DDZ
- Причинна терапия с цел максимално нормални нива на кръвната захар (почти нормогликемия)
- патогенетично оправдана терапия
- Болкотерапия
- Избягване на рискови фактори и усложнения.
От терапевтичните подходи, които започват патогенетично, т.е. които конкретно противодействат на механизма за развитие на диабетичния PNP, само алфа-липоевата киселина е взета под внимание въз основа на доказателства в ежедневната клинична практика. В случай на невропатична болка на преден план са антидепресантите, антиепилептичните лекарства, слабите и - в краен случай - силните опиоиди и физическите мерки. Наскоро терапевтичният арсенал беше обогатен с антидепресанта дулоксетин и антиепилептичния прегабалин, специфичен блокер на калциевите канали. В началото на адекватна терапия се извършва внимателна оценка на съотношението риск-полза с цел трайно поддържане на качеството на живот на засегнатите.
Клинично значение на диабетната полиневропатия
Дисталната симетрична сензорна или сенсомоторна полиневропатия (DSP) е най-важната клинична форма на диабетна невропатия. Честотата им достига около 30% от всички пациенти с диабет. DSP понякога причинява мъчителна болка и значителна загуба на чувствителност, включително нестабилност в изправяне и ходене и е свързана с функционални загуби като намалена способност за ходене. Клиничното значение на DSP продължава да се подценява от лекарите. Неотдавна публикувано проучване показа, че лекуващите лекари са диагностицирали правилно лека до умерена или тежка форма на DSP съответно само при 31% и 66% от техните пациенти, без да има никакви разлики между общопрактикуващите лекари и ендокринолозите (1).
Клинични снимки
Терминът диабетна невропатия се разбира като клинично проявено или субклинично заболяване, което се появява в контекста на захарен диабет и не може да бъде проследено до друга причина за периферна невропатия. Поне всеки четвърти диабет е засегнат от клинично значим DSP. Честотата на DSP при хора с патологичен глюкозен толеранс (IGT) е 13,0%, малко по-висока, отколкото при нормален глюкозен толеранс (8,9%) (2). Честотата на болезнена невропатия при диабетици е около 16% на ниво популация. Епидемиологичните проучвания показват, че честотата на периферната невропатия се увеличава с възрастта, увеличавайки продължителността на диабета и недостатъчния контрол на диабета. Последните данни показват тясна връзка с коремната обиколка (висцерално затлъстяване) и периферна артериална оклузивна болест (PAD) (2).
Най-често срещаната форма е предимно дистална сензорна симетрична невропатия (DSP). Започва коварно и напредва хронично без лечение. Появява се за предпочитане на стъпалото и подбедрицата, очевидно, защото по-дългите нервни влакна са по-уязвими (свързано с дължината разпределение), по-рядко и на горните крайници (подобно на чорапи или ръкавично разпределение) с типични симптоми като болка, изтръпване, свръхчувствителност и изтръпване, които обикновено се появяват Разтворете отдолу (пръсти, стъпала, подбедрици) нагоре. От техническа гледна точка това се нарича „невропатия при отмиране“, което означава, че нервните влакна намаляват ефективността си назад от отдалечения от тялото край. Често болката се характеризира като изгаряне (изгаряне на крака), скучно, стрелба, спазматично или пробождащо (ламиниращо). Характерно е, че болката става по-силна през нощта и се подобрява при ходене. Болката може да бъде предизвикана и от допир (алодиния) или влошена (хипералгезия). Клинично забележимо:
- отслабени или липсващи мускулни рефлекси
- Реформа на малките мускули в стъпалото
- Сензорни нарушения
- Нестабилна походка и стойка поради намалено чувство (чувствителна атаксия)
- намалено усещане за вибрации (палипестезия)
- намалено възприемане на студ и топлина
- и намалено усещане за болка (алгезия)
Често участват както бавнопроводящите, малокалибрени медуларни бедни или немедуларни нервни влакна, така и бързопроводимите нервни влакна с голям калибър. Сравнително редките фокални и мултифокални невропатии с асиметрична недостатъчност на един или повече нерви изискват допълнителна неврологична диагностика. По отношение на диференциалната диагноза, невропатиите в случай на злоупотреба с алкохол, уремия, хипотиреоидизъм, дефицит на витамин В12, периферна AVK и като страничен ефект от лекарствата могат да бъдат диференцирани по прост начин.
Текущи възможности за лечение
Причинна терапия
Основният подход към причинно-следствената терапия се основава на елиминиране на болестотворния фактор хипергликемия чрез коригиране на метаболизма възможно най-близо до нормалното. Няколко рандомизирани проучвания (проучване от Осло, проучване в Стокхолм, DCCT) показват, че дългосрочната почти нормогликемия при диабетици тип 1 намалява риска от развитие на периферна невропатия или сърдечна автономна невропатия (увреждане на нервите в сърдечно-съдовата система ) води. Засилената инсулинова терапия обаче не води до пълна профилактика на DSP. В момента степента, до която интензивната терапия на диабета намалява риска от DSP при диабетици тип 2 в дългосрочен план, не може да се отговори еднозначно в момента поради различната ситуация с данни (проучване Кумамото, UKPDS). Това се отнася и за мултифакторна рискова намеса (проучване на стено тип 2). Съществува консенсус обаче, че рисковите фактори за DSP (пушене, прекомерна консумация на алкохол) и свързаните с това съпътстващи заболявания (нефропатия, ретинопатия, PAD, хипертония, хиперлипидемия) трябва да бъдат регистрирани и лекувани, ако е необходимо, за всички видове диабет (3).
Патогенетично оправдана терапия
Това са форми на лекарствена терапия, които са разработени от експериментални концепции с животни за патогенезата на диабетната невропатия и които се изследват. С изключение на антиоксидантната терапия с алфа-липоева киселина (тиоктова киселина), понастоящем не се предлага нито един от патогенетично оправданите терапевтични подходи.
Болкотерапия
Лечението на болезнена диабетна невропатия може да бъде трудно, тъй като често не се очаква пряк отговор на едно вещество. Това може да е свързано с множеството механизми, участващи в развитието на невропатична болка (4). През последните години терапевтичният обхват е значително разширен чрез въвеждането на нови ефективни вещества, така че все по-често се изискват специфични диференциални терапевтични познания относно ефективността и страничните ефекти на веществата. Понастоящем подходящите опции за фармакотерапия са показани в таблица 1. Преди започване на терапията трябва да се спазват няколко общи правила:
- Ефективното лекарство трябва да бъде намерено при всеки отделен пациент чрез проба (забележка: противопоказания, взаимодействия)
- Всеки пациент се нуждае от индивидуална доза в зависимост от ефекта и страничните ефекти (внимателна корекция на дозата = титриране)
- Неефективността на лекарството трябва да се оценява само след поне 2 - 4 седмици терапия с достатъчна доза.
Облекчаване на болката от антидепресанти
Терапевтичният арсенал за облекчаване на невропатичната болка наскоро беше значително обогатен от антидепресанта дулоксетин (така наречения селективен инхибитор на обратното поемане на серотонин-норадреналин - SSNRI) и антиконвулсанта прегабалин, специфичен блокер на специфичната субединица на калциевите канали. За разлика от много други вещества, последните две се характеризират, от доказателна гледна точка, с добре установени данни за ефикасността и поносимостта.
Използваните до момента трициклични антидепресанти (TCA) са проблематични за много пациенти, особено с множество заболявания, поради високия процент на странични ефекти (депресия и умора, наддаване на тегло, сухота в устата, проблеми с уринирането, кардиотоксичност). Амитриптилин може да има най-голям ефект, средната доза е 75 mg и има ясна връзка доза-ефект. Ефектът е сравним при пациенти с и без депресия и се проявява независимо от едновременното подобряване на настроението. Селективните инхибитори на обратното поемане на серотонин (SSRI) циталопрам и пароксетин са изследвани само в отделни проучвания и не са одобрени (4).
Терапевтични подходи с антиепилептични лекарства
Терапевтичната ефикасност и безопасност на прегабалин наскоро бяха изследвани в общ анализ на 6 проучвания за 5-11 седмици при 1346 диабетици с болезнена невропатия. Честотата на отговорилите с намаляване на болката> 50% е 46% (600 mg), 39% (300 mg), 27% (150 mg) и 22% (плацебо). Най-честите нежелани реакции под 150-600 mg/ден са замаяност (22,0%), сънливост (12,1%), задържане на периферна вода (10,0%), главоболие (7,2%) и наддаване на тегло (5,4%) ) (6). Тъй като ситуацията на изследване за прегабалин при болезнена диабетна невропатия е много по-солидна от активната съставка габапентин и корекцията на дозата е значително по-лесна, трябва да се даде предпочитание на прегабалин. В този контекст трябва да се спомене, че на практика габапентин често се подценява с 300 - 900 mg/ден. В съответното проучване дозата е била 3600 mg/ден в повечето случаи (4).
Карбамазепин не може да бъде препоръчан поради недостатъчни проучвания. Наследяващото вещество окскарбазепин е сходно по структура, но се метаболизира по различен начин и показва подобрен профил на безопасност при пациенти с епилепсия. В наскоро публикувано проучване в продължение на 16 седмици, окскарбазепинът се титрира от начална доза от 300 mg/ден до максимална доза от 1800 mg/ден. Процентът на отговорилите е 35,2% (окскарбазепин) и 18,4% (плацебо). Най-честите нежелани реакции във 4-седмичната фаза на титриране и фазата на целевата доза са замаяност (44,9/12,7%), главоболие (24,6/9,0%), гадене (23,2/3,6%) и сънливост (11,6/9,0%), умора 11,6/5,5%), повръщане (8,7/3,6%), диария (8,7/1,8%) и зрителни нарушения (8, 7/1,8%). По-нататъшни проучвания ще покажат дали това вещество може да бъде одобрено (3). Понастоящем други антиконвулсанти като ламотрижин и лакозамид са в проучвания фаза III, докато топираматът не е бил успешен.
Резултати от собственото вещество на организма алфа липоева киселина
Публикуван е мета-анализ на 4 проучвания за алфа-липоева киселина, който показва, че инфузионната терапия с 600 mg/ден (15 инфузии) в продължение на 3 седмици води до значително намаляване на невропатичните симптоми като болка, парестезия и скованост (9) . Процентът на отговорилите е 52,7% за алфа липоева киселина и 36,9% за плацебо. Проучването SYDNEY 2 показва, че пероралната терапия с 600-1800 mg в продължение на 6 седмици също е ефективна (непубликувани данни). Понастоящем алфа-липоевата киселина не се възстановява като вещество, което се продава без рецепта, а слабият опиоид трамадол може да се използва и при остро лечение на невропатична болка. Най-тежката невропатична болка изисква използването на силни опиоиди като оксикодон.
Комбинирана терапия
Въпреки че няма данни за комбинирана терапия, на практика комбинациите от различни класове вещества често са неизбежни при устойчива на лечение болка. Наскоро публикувано проучване изследва максимално поносимата доза от комбинирано лечение на габапентин и морфин в сравнение с монотерапията. Максималната поносима доза е значително по-ниска в комбинацията с по-добра ефикасност, отколкото при монотерапията (10). Това предполага адитивно взаимодействие на тези вещества. Комбинираната терапия с антидепресанти и антиконвулсанти също може да бъде полезна, особено ако монотерапията в по-високи дози не се понася поради странични ефекти.
Нелекарствени пътища на лечение
Вариантите на нефармакологична терапия, като транскутанна електрическа нервна стимулация (TENS), трябва винаги да се вземат предвид, тъй като на практика са без странични ефекти и често се предпочитат от пациентите. Наскоро демонстрирахме благоприятен ефект на високочестотната мускулна стимулация в сравнение с TENS върху невропатични симптоми след 3 дни лечение (11). Използвайки честотно модулирана електромагнитна нервна стимулация (FREMS) с 10 лечения за максимум 3 седмици, невропатичната болка може да бъде значително намалена в сравнение с плацебо стимулацията (12). Към днешна дата няма контролирани изследвания на акупунктура при невропатична болка.
И накрая, отново трябва да се подчертае, че изкуството на ефективната болкотерапия се състои в възможно най-доброто облекчаване на болката с минимални странични ефекти едновременно. Индивидуалната поносимост на съответното вещество е основен критерий за решението за терапия.
Таблица 1: Възможности за терапия при болезнена диабетна невропатия
| I: близо до нормогликемия | Диета, инсулин, OAD | Индивидуална адаптация (Цел: HbA1c 6.5%) |
| II: Патогенетично оправдана терапия | алфа-липоева киселина 2 | |
| III: ST, болка | Трициклични антидепресанти (TCA) | |
| Амитриптилин 3 | (10-) 25-150 mg | |
| Дезипрамин 1, 3 | (10-) 25-150 mg | |
| Имипрамин 3 | (10-) 25-150 mg | |
| Кломипрамин 3 | (10-) 25-150 mg | |
| Селективни инхибитори на обратното захващане на серотонин норепинефрин (SSNRI) | ||
| Дулоксетин | 60-120 mg | |
| Венлафаксин 1 | 75-225 mg | |
| Антиконвулсанти | ||
| Прегабалин 3 | 150-600 mg | |
| Габапентин 3 | 900-3600 mg | |
| Оксарбазепин 1, 3 | 600-1800 mg | |
| Слаби опиоиди: Трамадол 3 | 50-400 mg (20-160 капки) | |
| Други | ||
| Капсаицин 0,075% | 4 x актуални (Продължителност: макс. 8 седмици) | |
| IV: ST, терапевтично-рефрактерна болка | ||
| Психологическа подкрепа | ||
OAD = перорални антидиабетни средства; ESCS = Електрическа стимулация на гръбначния мозък; TENS = транскутанна електрическа нервна стимулация; ST = симптоматична терапия;
1 Не е одобрен за терапия на невропатична болка;
2 Понастоящем не подлежи на възстановяване;
3 Забележете пълзяща доза
Професор доктор. мед. Дан Циглер, Немски център за диабет, Лайбниц институт към Университета Хайнрих Хайне Дюселдорф, Германска клиника по диабет