Възможни последици от теофилин при хронична обструктивна белодробна болест

Възможни вреди на теофилин при хронична обструктивна белодробна болест

Фогелмайер, Клаус Ф.

Основни данни от големи проучвания за хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ) показват, че до 35% от пациентите все още се лекуват с теофилин (1), въпреки че в настоящите насоки това е посочено само като лекарство по избор. През последните няколко десетилетия статутът на теофилин за терапия на астма и ХОББ се е променил фундаментално. Това се дължи главно на факта, че с дългодействащите бронходилататори (β2-симпатомиметици и антихолинергици) и инхалируемите стероиди са въведени нови класове вещества, които показват висока ефективност с благоприятен спектър от странични ефекти.

Ново проучване за рисковете от теофилин

С оглед на ограничената индикация на теопилин, изследването на Fexer, Donnachie и съавтори, публикувано в този брой на Deutsches Дrzteblatt, е от голямо значение (2). Авторите сравняват две групи от почти 1500 пациенти всяка: Пациентите от едната група са били лекувани с теофилин, наред с други неща, пациентите от другата група не са получавали теофилин. Всички пациенти са проследявани в продължение на 9-10 тримесечия. Авторите са избрали клинично и икономически значими крайни точки. Установено е, че рискът от екзацербация (коефициент на риск [HR]: 1,41) или от постъпване в болница (HR: 1,61) е значително по-висок в групата на теофилин по време на периода на наблюдение.

Подобно на други анализи на бази данни, и този има редица ограничения, които авторите също изброяват сами. Най-важните са, че информацията за лекаря е била приета без допълнителна проверка и че няма по-точна информация относно времето на приемане на лекарството и дозировката. В допълнение, значителна част от пациентите, лекувани с теофилин, биха могли да получат лекарството поради „индикационна пристрастност“, или по-конкретно: лекуващите лекари смятат, че пациентите са толкова зле, че те също предписват теофилин. Този възможен влияещ фактор може да бъде подкрепен от факта, че около 18% от пациентите също са получавали системни стероиди и почти 8% са получавали дългосрочна кислородна терапия. Фактът обаче, че приблизително еднакъв брой пациенти са били лекувани със стероиди и/или кислород и в двете групи, говори срещу възможно влияние на тежестта на заболяването върху решението за лечение с теофилин.

Допълнителни ограничения са, че пациентите не са били избирани на случаен принцип и че не е имало строги критерии за включване и изключване. В същото време обаче това представлява силна страна на проучването, тъй като рандомизираните контролирани проучвания имат висока вътрешна валидност, но само ниска външна валидност или - с други думи - показват реалност в ограничена степен.

Информативната стойност на изследването се увеличава с две специални характеристики: Първо: Пациентите са участвали в структурирана програма за диагностика и лечение (DMP) с очакваната последица, че пациентите са били оптимално обгрижвани. Второ: Проведено е така нареченото съвпадение на оценката за склонност. Това е статистическа процедура, която се използва за избягване на потенциални пристрастия в наблюдателни изследвания и за да направи двете изследвани популации сравними в началната точка на разследването. Както показват изходните характеристики на пациентите, показани от авторите след съвпадението, това очевидно е било успешно.

Ефекти и странични ефекти на теофилин

Резултатите, докладвани от Fexer, Donnachie и съавтори, подкрепят резултати от други, по-нови проучвания за ХОББ, в които са анализирани ефектите и страничните ефекти на теофилин в стабилната фаза и по време на обострянето:

При пациенти в стабилна фаза на заболяването перорално прилаганият теофилин води, от една страна, до лек бронходилататорен ефект и подобряване на симптомите. От друга страна, беше установено, че теофилинът е по-малко ефективен и по-добре поносим от вдишващите се дългодействащи бронходилататори (3, 4).
Пациенти с обостряне на ХОББ, които са били парентерално лекувани с теофилин, показват незначителни и противоречиви терапевтични ефекти и значителни странични ефекти (5, 6).

Широкият спектър от потенциални странични ефекти се наблюдава във връзка с това, че теофилинът е неспецифичен инхибитор на фосфодиестеразата. Това може да доведе до сърдечни аритмии (суправентрикуларни и вентрикуларни), мозъчни припадъци, главоболие, безсъние, гадене и киселини. В допълнение, теофилинът се метаболизира чрез цитохром Р450 с възможната последица от значителни взаимодействия с редица често използвани лекарства като антагонисти на витамин К и препарати на дигиталис (7).

Тази комбинация от сравнително ниска ефективност и изразен спектър от странични ефекти означава, че Глобалната инициатива за хронична обструктивна белодробна болест (GOLD) не препоръчва използването на теофилин, освен ако други бронходилататори не са на разположение или не са достъпни (7).

Преглед и перспектива

От откриването му през 1888 г. от по-късния Нобелов лауреат Албрехт Косел в екстракт от чаени листа („за теофилин, нов компонент на теб“ [в 8]) теофилин се използва за редица показания. Първоначално активната съставка се използва като диуретик и за лечение на ангина пекторис. През 1921 г. за първи път е описан бронходилататорен ефект върху изолирани бронхиални мускули. Въпреки това, едва през 50-те години теофилинът се споменава като терапия за астма във фармакологичните и вътрешните учебници и наръчници (8). В първите препоръки на Германската респираторна лига за "лечение на хроничен обструктивен бронхит и белодробен емфизем" от 1995 г. теофилинът се препоръчва за всеки пациент, чиито оплаквания са недостатъчно подобрени само от прилагането на β2-симпатомиметици и антихолинергици (9).

Приключва ли историята на теофилина с констатациите, направени през последните години, и резултатите от изследването на Fexer, Donnachie и съавтори? Труден е въпросът за отговор. Днес се планират поне нови проучвания. Основата на тези проучвания е, че при ХОББ има намалена активност на хистоновите деацетилази, което се счита за основната причина за ограничената ефективност на кортикостероидите при това заболяване. Може да се покаже, че ниските дози теофилин увеличават активността на хистон деацетилазата и подобряват противовъзпалителните ефекти на кортикостероидите (10). Остава да се види дали тези ефекти се отразяват в клинично значими крайни точки.

Конфликт на интереси
Авторът декларира, че няма конфликт на интереси.

Адрес за автора
Професор доктор. мед. Клаус Ф. Фогелмайер
Клиника по вътрешни болести с фокус върху пулмологията
UKGM, местоположение в Марбург
BaldingerstraЯe
35043 Марбург
[email protected]

Как да цитирам
Vogelmeier CF: Възможни вреди на теофилин при хронични
обструктивна белодробна болест. Dtsch Arztebl Int 2014; 111: 291-2.
DOI: 10.3238/arztebl.2014.0291