Връзката между диабет тип 2 и свързаните с него заболявания на щитовидната жлеза - сп. Galenus
Д-р Елена-Юлияна Паску, специалист по ендокринология,
Болница Санамед Букурещ
Захарният диабет тип 2 (DZT2) има етиопатогенеза, която се пресича с дисфункция на щитовидната жлеза при определени обстоятелства. В литературата се споменават доказателства, показващи принос на дисбаланса на хормоните на щитовидната жлеза при пациенти с диабет тип 2. Най-вероятният механизъм, водещ до DZT2 при дисфункция на щитовидната жлеза, може да се отдаде на нарушената генетична експресия на съзвездие от гени, заедно с физиологични отклонения, водещи до намалено използване и елиминиране на глюкоза в мускулите, свръхпроизводство на чернодробна глюкоза и повишено усвояване на глюкоза от периферните тъкани. Тези фактори допринасят за инсулиновата резистентност. Инсулиновата резистентност също е свързана с дисфункция на щитовидната жлеза. Последните данни показват съществена роля на инсулиновата резистентност за подчертаване на връзката между DZT2 и дисфункция на щитовидната жлеза. Множество предклинични, молекулярни и клинични проучвания подчертават безспорна роля на дисфункцията на щитовидната жлеза като съпътстващо заболяване на DZT2.
Ключови думи: диабет тип 2, тиреоидна дисфункция, инсулинова резистентност
Захарният диабет тип 2 (T2DM) има етиопатогенност, която се пресича с дисфункция на щитовидната жлеза при определени обстоятелства. В литературата се споменават доказателства за принос към дисбаланса на хормоните на щитовидната жлеза при пациенти с диабет тип 2. Най-вероятният механизъм, водещ до T2DM при дисфункция на щитовидната жлеза, може да се отдаде на нарушената генна експресия на съзвездие от гени заедно с физиологични отклонения, които водят до намаляване на употребата и елиминирането на глюкозата в мускулите, до свръхпроизводство на чернодробна глюкоза и до повишено абсорбция на глюкоза от периферните тъкани. Тези фактори допринасят за инсулиновата резистентност. Инсулиновата резистентност също е свързана с дисфункция на щитовидната жлеза. Последните данни сочат, че съществената роля на инсулиновата резистентност подчертава връзката между T2DM и дисфункция на щитовидната жлеза. Множество предклинични, молекулярни и клинични проучвания показват неоспорима роля на тиреоидната дисфункция като съпътстващо разстройство на T2DM.
Ключови думи: захарен диабет тип 2, дисфункция на щитовидната жлеза, инсулинова резистентност
Ролята на хипертиреоидизма при диабет е изследвана през 1927 г. от Колър и Хъгинс, доказвайки връзката на хипертиреоидизъм и влошаване на диабета. Доказано е, че хирургичното отстраняване на сегменти на щитовидната жлеза има подобряващ ефект върху възстановяването на глюкозния толеранс при пациенти с диабет хипертиреоидни [1].
Съществува дълбока връзка между диабета и дисфункцията на щитовидната жлеза [2]. Множество проучвания подчертават поредица от интеркалирани дисфункции, биохимични, генетични и хормонални комплекси, които отразяват тази патофизиологична връзка [2,3]. 5'аденозин монофосфат-активираната протеин киназа (AMPK) е централна цел за модулиране на инсулиновата чувствителност и обратната връзка с хормоните на щитовидната жлеза, свързани с апетита и енергийните разходи [3]. Хипотиреоидизмът (тиреоидит на Хашимото) или хиперактивността на щитовидната жлеза (особено болестта на Грейвс) са изследвани за диабет. Мета-анализ съобщава за 11% честота на дисфункция на щитовидната жлеза при пациенти с диабет [4]. Автоимунитетът е замесен като водеща причина за диабет, свързан с щитовидната жлеза [5-7].
Преддиабетът, диабет тип 1 и тип 2, може да индуцира "състояние с ниско ниво на Т3", характеризиращо се с ниски нива на общ и свободен Т3 в кръвта, увеличение на обратния Т3 (rT3), но серумни концентрации на Т4. и TSH близо до референтния диапазон [8]. Връзката между DTT2 и дисфункцията на щитовидната жлеза е област на изследване, която може да даде отговори на различни аспекти на метаболитния синдром, включително атеросклероза, високо кръвно налягане и свързани сърдечно-съдови нарушения.
DZT2 възниква поради неадекватна секреция на инсулин в резултат на нарушена функция на островните клетки или маса на бета-клетки. Продължаващата консумация на висококалорични ястия, нездравословни храни и заседнал начин на живот завърши с епидемия от диабет, за която се очаква да засегне около 300 милиона души по света до 2020 г. [9]. Дефицитът на инсулин води до различни метаболитни отклонения в DTT2, от хипергликемия поради лошо усвояване на глюкоза, стимулирано от инсулин и нарушено производство на чернодробна глюкоза, заедно с дислипидемия, която включва нарушена хомеостаза на мастни киселини, триглицериди и липопротеини [ 10].
Епидемиология
Дисфункцията на щитовидната жлеза е често срещано ендокринно разстройство с променливо разпространение. Проучването на Wickham показва разпространение на дисфункция на щитовидната жлеза при възрастни мъже в Англия от 6,6% [11]. Според проучването за разпространение в Колорадо, 9,5% от участниците са имали повишение на тиреостимулиращия хормон (TSH), докато 2,2% са имали намаление на TSH. Според Националното проучване за здравето и храненето (проучване NHANES III), хипотиреоидизъм и хипертиреоидизъм са докладвани при 4,6% и 1,3% от всички участници [12]. Преобладаването на дисфункция на щитовидната жлеза се развива с възрастта в световен мащаб и честотата на разпространението е по-висока при жените, отколкото при мъжете. Разпространението на субклиничния хипотиреоидизъм е приблизително 4 до 8,5% и може да бъде до 20% при жени над 60-годишна възраст. Съобщава се, че разпространението на субклиничния хипертиреоидизъм е приблизително 2%.
Преобладаването на увреждане на щитовидната жлеза в диабетната популация е отчетено при 13,4%, с по-високо разпространение (31,4%) при жени с DZT2, в сравнение с (6,9%) при мъже с DZT2 [13]. Съобщава се, че разпространението на тиреоидната дисфункция при пациенти с DMD2 е 12,3% в Гърция и 16% в Саудитска Арабия от Akbar и колеги [14]. Значително е, че пациентите с DTT2 са по-предразположени към дисфункция на щитовидната жлеза.
Периферни ефекти на хормоните на щитовидната жлеза върху секрецията на инсулин и чувствителността
Тиреоидните хормони контролират директно секрецията на инсулин. При хипотиреоидизъм се наблюдава намаляване на индуцираната от глюкоза секреция на инсулин от бета-клетките, а отговорът на бета-клетките към глюкоза или катехоламини се увеличава при хипертиреоидизъм поради увеличена маса на бета-клетки. В допълнение, инсулиновият клирънс се увеличава при тиреотоксикоза [15,16].
тиреотоксикоза
Повишеното производство на чернодробна глюкоза е основната причина за индуциране на хиперинсулинемия, предизвикване на глюкозна непоносимост и развитие на периферна инсулинова резистентност [17]. Глюкозният толеранс при тиреотоксикоза се определя от повишеното производство на чернодробна глюкоза, заедно с повишено регулиране на гликогенолизата [2]. Това явление е отговорно за влошаването на субклиничния диабет и преувеличението на хипергликемията при DTT2. Тиреотоксикозата може също да доведе до кетоацидоза поради засилени липолитични действия и повишено чернодробно окисление [18,19].
хипотиреоидизъм
Намаленото усвояване на глюкоза от стомашно-чревния тракт, придружено от продължително натрупване на периферна глюкоза, глюконеогенеза, намалено производство на чернодробна глюкоза и намалена екскреция на глюкоза са отличителни белези на хипотиреоидизма [20]. При суров или субклиничен хипотиреоидизъм инсулиновата резистентност води до стимулирана от глюкоза секреция на инсулин [2]. При субклиничен хипотиреоидизъм, ниската скорост на транспортиране на глюкоза, причинена от нарушена експресия на транслокация на гена на транспортер на глюкоза тип 2 (GLUT 2), може да доведе до инсулинова резистентност. Освен това, поради намаления бъбречен клирънс на инсулин при хипотиреоидизъм, физиологичните нужди на инсулина са намалени. За облекчаване на хипотиреоидизма е необходима повишена доза инсулин, но терапията оправдава предпазливост в случай на надбъбречна или хипофизна недостатъчност [21].
Връзката между патологичните характеристики, изложени при хипертиреоидизъм и DTT2: ролята на инсулиновата резистентност и други фактори
Патологичните характеристики на DTT2 включват повишено усвояване на глюкоза в червата, намалена секреция на инсулин и променена β-клетъчна маса [22]. Нещо повече, симптомите включват и повишено разграждане на инсулина [23], повишена секреция на глюкагон [24], повишено производство на чернодробна глюкоза [24], повишени катехоламини и инсулинова резистентност [25]. Тези фактори са изследвани като неразделна част от хипертиреоидизма [26]. Следователно, има пресичане на патологични данни, което ни дава отговор на редица физиологични отклонения, които са често срещани при хипертиреоидизъм и DZT2. Сред споменатите по-горе симптоми инсулиновата резистентност е най-важният аспект, свързващ дисфункцията на щитовидната жлеза и DZT2. Инсулиновата резистентност е състояние, което се проявява както при хипотиреоидизъм, така и при хипертиреоидизъм [27]. Инсулиновата резистентност в мускулите и черния дроб е характерна характеристика на DTT2. Ненарушената глюкозна хомеостаза и непокътнат секреторен отговор на инсулина и необезпокоявана тъканна чувствителност към инсулина са от съществено значение за поддържане на нормални нива на серумна глюкоза [28-31].
Клирънсът на глюкозата се медиира от комбинирания ефект на инсулина и хипергликемията за модулиране на три основни явления. Първо, намалено производство на ендогенна (черния дроб) глюкоза. Второ, повишена абсорбция на глюкоза (чернодробна и периферна). Трето, регулиране на глюкозата от периферните тъкани (скелетни мускули). Абсорбцията на мускулна глюкоза се модулира чрез гликолиза и синтез на гликоген. Чернодробната инсулинова резистентност се характеризира с свръхпроизводство на глюкоза, въпреки хиперинсулинемията в покой, а повишената скорост на производство на чернодробна глюкоза е основният модулатор на повишената плазмена глюкоза в плазмата (FPG) при пациенти с диабет [24]. При инсулинова резистентност в състояние на поглъщане мускулната глюкоза се регулира нагоре, но ефективността на абсорбция е намалена. В резултат на такива състояния намаленото усвояване на глюкозата в мускулите и увеличеното производство на чернодробна глюкоза водят до влошаване на метаболизма на глюкозата.
Терминът квартет се използва за справяне с основната патология на инсулиновата резистентност [24]. Нарушаването на екскрецията на глюкоза и метаболизма в адипоцитите, мускулите и черния дроб, заедно с нарушената секреция на инсулин на бета-клетките на панкреаса, са четирите основни системни нарушения, които играят определена роля в патогенезата на DZT2. Прави впечатление, че инсулиновата резистентност е доказано състояние на хипертиреоидизъм, както и хипотиреоидизъм. Инсулиновата резистентност също води до липидни метаболитни нарушения, според скорошни открития [32]. Следователно изглежда, че инсулиновата резистентност е възможна връзка между DZT2 и дисфункция на щитовидната жлеза.
Инсулиновата резистентност и β клетъчната функция са в обратна корелация с TSH, което може да се обясни с антагонистичните инсулинови ефекти на тиреоидните хормони и повишаване на TSH. По-високият серумен TSH обикновено съответства на по-ниските хормони на щитовидната жлеза чрез механизма за отрицателна обратна връзка. С повишаването на TSH, хормоните на щитовидната жлеза намаляват и антагонистичните ефекти на инсулина отслабват. Тези наблюдения демонстрират, че инсулиновият дисбаланс е тясно свързан с дисфункция на щитовидната жлеза и че явлението се медиира от β-клетъчна дисфункция [33].
Асоциация на инсулиновата резистентност при фрустриран хипертиреоидизъм и субклиничен хипертиреоидизъм
Хипертиреоидизмът е свързан с инсулинова резистентност, което е свързано с увеличаване на оборота на глюкоза, увеличаване на абсорбцията на глюкоза в червата, увеличаване на производството на чернодробна глюкоза, увеличаване на нивата на свободни мастни киселини, увеличаване на младия инсулин и/или след хранене до нивата на проинсулин и увеличен периферен транспорт на глюкоза, придружен от усвояване на глюкозата [27,34]. Доказано е, че пациентите с DTT2 и дисфункция на щитовидната жлеза са по-податливи на кетоза [35] и кетогенеза [36]. Доказано е, че инсулиновата резистентност е свързана със субклиничен хипотиреоидизъм, който от своя страна е свързан с нарушен липиден баланс и риск от метаболитен синдром [37-39].
Ролята на чернодробната тъкан
При хипертиреоидизъм ендогенното производство на глюкоза се увеличава и намалява чернодробната инсулинова чувствителност при хората [40] поради гликогенеза и гликогенолиза. Предложена е ролята на симпатично медиираното действие на хипоталамуса в черния дроб [41], заедно с увеличаване на експресията на GLUT 2 транспортери в черния дроб, което в крайна сметка води до повишени нива на свободни мастни киселини [42,43].
Ролята на мускулната тъкан
Наблюдава се значително увеличаване на употребата на глюкоза в скелетните мускули в хипертиреоидно състояние [34]. Съобщава се, че повишеното използване на глюкоза се медиира от стимулираните от инсулина скорости на окисление на глюкозата [44-46]. При такива условия се съобщава за намалена гликогенеза след стимулиран от инсулина неоксидативен глюкозен клирънс, който е придружен от пренасочване на вътреклетъчната глюкоза към гликолиза и образуване на лактат [27]. Транспортът на лактат от периферията до черния дроб води до повишено производство на глюкоза през цикъла на Кори. Хипертиреоидизмът се свързва и с повишена инсулинова чувствителност [47]. Повишената периферна инсулинова резистентност е съчетана с повишена експресия на възпалителни медиатори, включително адипокини (IL-6 и TNF-алфа) [16], водещи до инсулинова резистентност.
Ролята на мастната тъкан
Haluzik и колеги обобщават, че скоростта на локална липолиза в коремната подкожна мастна тъкан е резултат от модулация на нивата на норепинефрин (NE) и адренергично сигнализиране след рецептора от хормони на щитовидната жлеза [48]. Други изследвания показват, че хормоните на щитовидната жлеза са необходими за мобилизиране на липиди в тъканите, особено на кафявата мастна тъкан (TAB), която е горивото за производство на топлина [49]. Хипотиреоидизмът и ниските нива на хормоните на щитовидната жлеза са отговорни за намалената термогенеза в TAB. S14 и липогенезата са важни фактори за термогенезата, медиирана от хормони на щитовидната жлеза [50].