Вродени нарушения на липидния метаболизъм D • A • CH общество Превенция на сърдечно-съдови заболявания

Изследването на вродените нарушения значително е повлияло на съвременната ни картина на метаболизма на липопротеините в кръвта. Много нарушения на липидния метаболизъм могат да бъдат проследени до варианти на рецептори, аполипопротеини, ензими, трансферни фактори и клетъчни транспортери на холестерол; други форми на дислипопротеинемия засега са слабо разбрани.

Фамилната хиперхолестеролемия (FH; също автозомно доминираща хиперхолестеролемия, ADH) и фамилната комбинирана хиперлипопротеинемия (FKHL) са от особено клинично значение. FH има разпространение 1: 300. Това се дължи най-вече на мутации на LDL рецептора, по-рядко на мутации на пропротеин конвертаза субтилизин/кексин тип 9 (PCSK9) или аполипопротеин (Apo) B. Това води до преждевременна атеросклероза.
Навременната диагноза на FH и ефективните подходи за лечение правят възможно днес значително подобряване на прогнозата на засегнатите. С разпространение 1: 100, FKHL е често срещана форма на първичен HLP. Около 10 процента от пациентите с миокарден инфаркт имат FKHL. Патогенезата е неясна. Често човек открива едновременно метаболитен синдром и малък, плътен LDL. При липса на диагностични маркери диагнозата може да бъде поставена само чрез семеен преглед.

Допълнителните моногенни HLP се отнасят до разграждането на хиломикроните (фамилна хиломикронемия) и разграждането на остатъчни богати на триглицериди липопротеини (хиперлипопротеинемия тип III), липса на чернодробна липаза. При метаболизма на HDL могат да възникнат различни наследствени нарушения, които нарушават техния биосинтез, зреене и ремоделиране. Атерогенният ефект на тези дефекти е различен, което също показва високата сложност на метаболизма на HDL. Докато FH и FKHL могат да бъдат лекувани с лекарства и предимно със статини, има нужда от допълнителни изследвания за оптимизиране на лечението на други първични HLP.

Вродените нарушения на метаболизма на липопротеините, преди всичко фамилна хиперхолестеролемия (FH, също автозомно доминантна хиперхолестеролемия, ADH) осигуряват пряко доказателство за причинно-следственото участие на повишените концентрации на холестерол в развитието на атеросклероза и нейните животозастрашаващи последици. Изследванията им също така предоставят важна информация за биохимията и патобиохимията на метаболизма на липопротеините.

На практика е важно да се отделят по-рядко срещаните първични, моногенетично причинени нарушения на липидния метаболизъм от хетерогенната група сложни нарушения, при които има отклонения в липидния метаболизъм или поради взаимодействието на по-слабо проникващи генетични предразположения с фактори на начина на живот, или определени основни заболявания (вторична хиперлипопротеинемия).

Напредъкът в молекулярната диагностика значително улесни откриването на първична хиперлипопротеинемия (HLP). С последователно лечение е възможно да се предотврати по-ранната съдбоносна заплаха за засегнатия пациент от преждевременни инфаркти и да се нормализира прогнозата. Изразен, първичен HLP изисква отделни насоки на пациента в отделни случаи и най-вече едновременното прилагане на няколко принципа на лечение.

Автор: Проф. Уинфрид Март

Хиломикронемията може лесно да бъде открита чрез поставяне на серума в хладилника за една нощ. След това хиломикроните се оформят като млечен слой, докато убежището става ясно само с хиломикронемия. Трябва да се има предвид HLP тип III, ако симптомите на атеросклероза и концентрация на холестерол и триглицериди между 300 mg/dl (7,8 или 3,5 mmol/l) и 500 (13,0 или 5,9 mmol/l) се появят рано. В такива случаи електрофорезата на липопротеините продължава. Класификацията на HLP на шест типа (според Fredrickson) е била най-вече заменена през последните години с класификация на изолирани повишения на LDL-C, хипертриглицеридемия и комбинирана HLP (едновременно повишаване на LDL-C и триглицериди). Причината за това е, че на практика съображенията за диференциална терапия бързо се изчерпват по въпроса дали LDL-C, триглицеридите или и двете трябва да бъдат намалени. Когато се прави разлика между първичната HLP, класификацията на Fredrickson все още е често срещана и има смисъл.

За терапевтичното решение, насоките на пациента и с оглед на възможната идентификация на засегнатите роднини е полезно да се разграничат първичната и вторичната HLP. Вторичните HLP са много по-често срещани от първичните HLP. Те се появяват в резултат на затлъстяване, недохранване, захарен диабет, прекомерна консумация на алкохол, нефротичен синдром, хронична бъбречна недостатъчност, хипотиреоидизъм и употребата на различни лекарства (орални контрацептиви, бета-блокери, диуретици, глюкокортикоиди, ретиноиди). Типичните открития са обобщени в таблица 2. По-нататъшни изследвания за откриване или изключване на вторичен HLP са дадени в Таблица 3. Търсенето на захарен диабет е от особено значение, тъй като почти всеки втори пациент с явен диабет тип 2 не е разпознат като такъв Лекувайте причиняващата причина. Ако вторичният HLP продължава (което често се случва и при диабетици), той трябва да се третира като основна форма.

Първичните и следователно вродени нарушения на липидния метаболизъм (например автозомно доминираща хиперхолестеролемия) трябва да се имат предвид, особено когато става въпрос за млади пациенти, които имат LDL-C концентрации над 190 mg/dl (4,9 mmol/l) и/или триглицеридите са над 200 mg/dl (2,3 mmol/l), може да се изключи вторичен HLP или ако роднините на пациента също имат повишени липидни концентрации или преждевременни инфаркти. Характерни кожни симптоми като ксантелазма (не особено специфична), аркус липоиди, ксантоми и коремни оплаквания (панкреатични заболявания при хиломикронемия) също говорят в полза на първичната HLP.

Автор: Проф. Уинфрид Март

Около всеки 500-и човек в Германия страда от автозомно доминираща хиперхолестеролемия (ADH), известна още като фамилна хиперхолестеролемия (FH). Той е сред най-честите, ако не и най-често срещаните генетични нарушения в общата практика. FH се свързва с повишаване на LDL в кръвта и бързо прогресираща артериосклероза, дори ако няма други сърдечно-съдови рискови фактори. Често става наистина симптоматично само когато настъпи остър миокарден инфаркт.

Между 5 и 10 процента от всички коронарни пациенти на възраст под 55 години са засегнати от хетерозиготен ADH. LDL-C е около 200 до 350 mg/dl (5,2 до 9,1 mmol/l), около два пъти по-висок от този при здрави хора. При хетерозиготни мъже кумулативният риск от явна коронарна болест на сърцето е 90 процента до 60-годишна възраст, а при жените 40 процента. Това съответства на приблизително 5-кратно повишен риск в сравнение с общата популация. Както при другите заболявания с доминиращ начин на наследяване, половината от роднините от първа степен също са засегнати.

Хомозиготните пациенти обикновено имат LDL-C между 600 и 1000 mg/dl (15,5 и 25,9 mmol/l). Ишемичната болест на сърцето често се проявява през първото десетилетие от живота, изолирани инфаркти могат да се появят още през втората година от живота, около половината от хомозиготите страдат от смъртоносен инфаркт, преди да навършат 40-годишна възраст.

Далеч най-честата причина за FH е намаляване или пълна липса на функциониращи LDL рецептори. 3, 4 Допълнителни генетични причини за FH са свързващи дефекти на Apo B 5, 6 или мутации на PCSK9 (пропротеин конвертаза субтилизин/кексин тип 9). 7-ми

Диагнозата се основава на клиниката, лабораторните находки и молекулярно-генетичните методи.
Разработен е онлайн инструмент за подпомагане на лекарите при поставяне на диагноза.
Чрез идентифициране на пациенти с FH на ранен етап, те могат да започнат мерки за намаляване на концентрацията на холестерола си навреме (диета с ниско съдържание на холестерол, достатъчно упражнения, непушене, лекарства за понижаване на холестерола). Рискът от вторични заболявания може да бъде намален чрез ранно лечение.

Досега в Германия няма систематична програма за ранно идентифициране на хора с фамилна хиперхолестеролемия. В резултат на това по-малко от 10% от засегнатите пациенти са диагностицирани и адекватно лекувани. Използвайки каскаден скрининг, започвайки със засегнат пациент, роднини от първа и втора степен могат да бъдат изследвани и след поставяне на диагнозата да бъдат лекувани рано.

Такъв каскаден скрининг е създаден от обществото D • A • CH за превенция на сърдечно-съдови заболявания в района на Рейн-Некар (Манхайм).
Липидните центрове в цяла Германия участват в проекта. Друг екип започна работата си в района на Берлин през януари 2016 г.

За повече информация вижте връзките по-долу:

Проф. Уинфрид Март
Д-р обратно нат. Нина Шмит
c/o synlab Academy

Лизозамална киселина дефицит на липаза

Автор: Проф. Уинфрид Март

Липопротеинът (a) (Lp (a)) е комплекс от LDL (липопротеини с ниска плътност) и Apo (a). Има повече от 30 изоформи на апо (а), които се различават в зависимост от техния молекулен размер. Концентрацията на Lp (а) е до голяма степен генетично обусловена и варира от човек на човек в широки граници: колкото по-голям е апо (а), толкова по-ниска е плазмената концентрация.

Функцията на Lp (a) не е известна. Мета-анализите показват, че Lp (a) е мощен и независим рисков фактор за коронарна артериална болест, при което прогностичната информация изглежда се увеличава с вече повишен риск или съществуваща коронарна артериална болест. 15 Генетичните изследвания предполагат причинно-следствена роля на Lp (a) в развитието на атеросклероза.

Определянето на Lp (a) е показано преди всичко при хора с „междинен“ сърдечно-съдов риск на базата на общи прогнозни модели (SCORE, Framingham) или при пациенти с коронарна артериална болест. Lp (a) е отрицателен протеин с остра фаза, следователно определянето непосредствено след инфаркт може да бъде „фалшиво отрицателно“. Намаляването на Lp (a) на базата на лекарства е трудно и най-добре може да бъде постигнато с никотинова киселина. С подходящата клинична картина (тежка, прогресираща коронарна болест и по друг начин добре коригирани липиди) може да се посочи елиминирането на Lp (a) чрез LDL афереза.

Във всеки случай обаче високият Lp (a) (> 20 mg/dl) трябва да доведе до индивидуално по-строго определяне на целите на терапията за „конвенционални“ рискови фактори (LDL-C, кръвно налягане).

Автор: Проф. Уинфрид Март

Абеталипопротеинемия, хипобеталипопротеинемия и болест на Андерсън

Абеталипопротеинемията е автозомно-рецесивно заболяване, при което VLDL и LDL практически липсват. Засегнатите хора често страдат от малабсорбция на мазнини и акантоцитоза като деца. Други клинични прояви са спиноцеребеларна атаксия, периферна невропатия, пигментозен ретинит и миопатия. Симптомите са резултат от малабсорбция и нарушен транспорт на мастноразтворими витамини в кръвта. В някои семейства като причина са идентифицирани дефекти в гена на микрозомния триглицериден трансферен протеин (MTP). MTP участва в комплексирането на Apo B с триглицериди и по този начин има решаваща роля в сглобяването на VLDL.

За разлика от абеталипопротеинемията, хипобеталипопротеинемията 10 се предава по автозомен кодоминантен начин. LDL-C и апо В се намаляват с около една четвърт при хетерозиготи; те имат ниски нива на холестерол, но често малко симптоми (коремна болка, акантоцитоза, невропатия). Стеатозата хепатис е често срещана, но не е задължителна. В хомозиготно състояние заболяването не може да бъде клинично диференцирано от абеталипопротеинемия. В повечето случаи причината е мутация на гена за Апо В, която води до синтеза на съкратени форми на протеина с намалена способност да свързва липидите. Пациентите вероятно ще бъдат защитени от сърдечни и кръвоносни заболявания.

С рецесивния Хипобеталипопротеинемия (болест на задържане на хиломикрон, болест на Андерсън), настъпва малабсорбция на мазнини поради намалено освобождаване на хиломикрони от чревната лигавица; производството на LDL в черния дроб не се нарушава.

Диференциалната диагноза също трябва да се вземе предвид при нисък LDL-C: хомозиготност за апо Е2, вегетарианска диета, високи дози статини, малабсорбция, явен хипертиреоидизъм. Загубата на функционални мутации в PCSK9 понижава LDL-C с до 40 процента и, както се очаква, предпазва от коронарна болест на сърцето. 11, 12

Лечението на хипо- и абеталипопротеинемия се състои от диета с намалено съдържание на мазнини и заместване на мастноразтворими витамини.

Автор: Проф. Уинфрид Март

Фитостеролемията е автозомно-рецесивно разстройство 13. Тя може да бъде объркана клинично с ADH, тъй като е свързана и с появата на ксантоми. Диагнозата се поставя чрез определяне на растителните стероли в кръвта (включително ситостерол и кампестерол), чиито концентрации са около 50 пъти по-високи. Средно холестеролът не е толкова висок, но около половината от пациентите също имат хиперхолестеролемия. Известна е и изразена хиперхолестеролемия при деца.

Пациентите със ситостеролемия могат да развият атеросклеротични лезии, които водят до преждевременно заболяване на коронарните артерии. Все още е отворено дали фитостеролите имат по-висока атерогенна сила от холестерола.

Описани са около 100 случая, откакто заболяването е открито през 1974 г. Болестта се среща по-често при амиши и менонити 13. Причината са мутации в гена ABCG5 или ABCG8, които кодират стеролов полутранспортер и се изразяват главно в червата и черния дроб.14 Задачата на ABCG5/G8 котранспортера е да За транспортиране на вече резорбирани, но нестерифицирани стерини (а това са предимно растителни стерини) от тънките черва обратно в чревния лумен. Тъй като ABCG5/G8 също пренася стерини в жлъчката, отделянето на растителни стерини е намалено при пациенти с фитостеролемия.

Основната терапия за ситостеролемия е диета с ниско съдържание на растителни стерини.Смоли, свързващи жлъчните киселини, като холестирамин или колестипол понижават фитостеролите. Статините не са терапевтично ефективни, докато инхибиторът на абсорбцията на стерол езетимиб е особено ефективен при понижаване на растителните стероли. Частичният байпас на илеума е друга терапевтична възможност.

Автор: Проф. Уинфрид Март

HLP от тип III е рядък, но още по-рядко се разпознава като такъв. Клиничните характеристики са ксантоми на линиите на ръката, тъй като те се срещат практически при друга форма на HLP. При фамилен HLP тип III остатъците от богатите на триглицериди липопротеини се натрупват в плазмата. Те идват от непълната разбивка на CM и VLDL. Холестеролът и триглицеридите се повишават до концентрации между 300 и 600 mg/dl (3,4 и 6,8 mmol/l). LDL-C обикновено е нисък, тъй като превръщането на VLDL в LDL е намалено и LDL рецепторът е стимулиран. Разстройството обикновено се проявява едва след 20-годишна възраст. Могат да бъдат открити кожни промени като ксантоми на дланта, туберкулозни или тубероруптивни ксантоми. Пациентите с фамилна дисбеталипопротеинемия са изложени на значително повишен риск от атеросклероза. В нашата собствена популация пациенти около две трети от пациентите с HLP тип III са имали обширни атеросклеротични промени по време на диагностицирането, 16 не само под формата на коронарна артериална болест, но и като периферна артериална оклузивна болест или цереброваскуларна недостатъчност.

Автор: Проф. Уинфрид Март

Известни са само няколко случая на фамилен дефицит на HTGL. Повишени са холестеролът и TG. Могат да се появят еруптивни и палмарни ксантоми. Тъй като превръщането на IDL (липопротеини с междинна плътност) в LDL се нарушава, липопротеиновият модел има прилики с HLP от тип III: VLDL имат ß-подвижност, но съотношението на VLDL холестерола към TG в плазмата е нормално. В случай на дефицит на HTGL, LDL и HDL се обогатяват няколко пъти с TG

Автор: Проф. Уинфрид Март

Фамилната хипертриглицеридемия се наследява като автозомно доминантна черта. Честотата в популацията е около 1:50. Обикновено присъства тип IV според Fredrickson, рядко тип V. Концентрацията на триглицеридите е между 200 и 500 mg/dl (2,3 mmol/l и 5,7 mmol/l). LDL-C и HDL-C са ниски. Предпоставка за поставяне на диагнозата е доказателство за подобен фенотип при роднина от първа степен. Експресивността е променлива и се модулира от фактори като пол, възраст, диета, алкохол и прием на хормони (естрогените увеличават триглицеридите).

При диференциалната диагноза може да се изключи псевдохипертриглицеридемия при наличие на дефицит на глицерол киназа. Това води до значително увеличение на свободния глицерин. Тъй като триглицеридите се определят в лабораторията чрез съдържанието на глицерин, се симулира хипертриглицеридемия. Дефицитът на глицерин киназа може да се прояви в сложна форма заедно с други аномалии (X-хромозомни делеции, при които вродена надбъбречна хипоплазия, мускулна дистрофия на Дюшен и дефицит на глицерин киназа в различни комбинации) в детска възраст. При изолирана, предимно асимптоматична форма, тя обикновено се диагностицира само в зряла възраст (форма за възрастни) по време на рутинни лабораторни изследвания.

Семейната хипертриглицеридемия често се свързва с нарушен глюкозен толеранс, хиперурикемия и хипертония. Генетичните причини са неизвестни и липсват специфични биохимични маркери. Разстройството се диференцира от фамилния комбиниран HLP (FKHL) по това, че HLP типове IIa и IIb според Fredrickson не се срещат в засегнатите семейства. Повишен е рискът от атеросклероза. Лечение: диетично, ограничение на алкохола, без естрогени. Предимно омега-3 мастни киселини или фибрати се вземат под внимание като медикаменти. В случай на псевдохипертриглицеридемия трябва да се избягва иначе препоръчаното ограничаване на въглехидратите.

Автор: Проф. Уинфрид Март