Вродени грешки в метаболизма - ppt κατέβασμα
Вродени метаболитни грешки, издадени от MedTorrents.com
Честота: Вродена грешка в метаболизма (1908) Ген-ензим (1945) Молекулярна болест (1949) Метаболитна болест-няколко мутации на болестта Честота: Хиперхолестеролемия 1/500 В. Гоше 1/200 000 1% gal 1 P - ----------------> glc 1 P -----------> glc 6 P
Клинично ► с увеличаване на приема на галактоза (съответно лактоза, която се разпада на глюкоза и галактоза!), След раждането се появяват храносмилателни разстройства като анорексия, повръщане и диария, които изискват строга диференциална диагноза с остър ентероколит или с първичен лактазен дефицит.
Ако заболяването не се разпознае рано и се настоява за прием на лактозно мляко, горното се свързва с жълтеница, хепатомегалия, след това спленомегалия, съпътстващо кръвообращение с течение на времето. Един от най-важните признаци е ядрената катаракта. С течение на времето се добавя забавяне на растежа + забавяне на психомоториката, както при истинската метаболитна енцефалопатия. Често еволюцията се прекъсва от смъртта.
Биологично се открива галактурия; хипогликемия; протеинурия; генерализирана аминоацидурия; отсъствието в червените кръвни клетки на ензимите, участващи в детерминизма на заболяването. Лечението е диетично, със задължение за скорост, съответно диета без галактоза, което се постига чрез безлактозно сухо мляко на прах тип Nan без лактоза (Nestle).
Грешки в метаболизма на аминокиселините (аминокиселинни заболявания) Болестите на аминокиселините са група вродени грешки, свързани с генетично обусловена биохимична аномалия на метаболизма на аминокиселините. Към днешна дата са известни над 50 аминокиселинни заболявания. Фенотипът на тези аномалии се характеризира с напълно доброкачествен израз (хистидинемия) до коварното развитие на енцефалопатия (фенилкетонурия) и до тежки и бързо летални аномалии (органични киселини, дефицит на цикъла на уреята).
Дешифрирането на патогенезата в повечето аминокиселини се състои от токсичен механизъм, който се основава на принципа на ензимния блок. G2 *, E2 * "Мутант" ген и ензим A, B Натрупани продукти "нагоре" X, Y Алтернативен метаболитен път C, D Продукти с дефицит надолу по веригата
-„Нагоре“ натрупване на токсични метаболити Първата последица: - „нагоре“ натрупване на токсични метаболити COMA - цикъл на урея - левциноза - органична киселина ПРОГРЕСНО - аномалии на миелинизация, морфогенеза, дегенерация - аномалии на деградация на невротрансмитери „злокачествена“ фенилкетонурия
Вторият начин: "надолу по веригата" - дефицит на продукти, които са незаменими за други метаболитни пътища. Напр. при фенилкетонурия тирозин серотонин
Фенилкетонурия Първата енцефалопатия, чийто произход е признат като биохимичен = дефицит на фенилаланин хидроксилаза. Клинични прояви: Децата са нормални при раждането! Чести храносмилателни разстройства; Кожни лезии (екзема);
гърчове; Лошо невро-психическо развитие; Постоянна, немотивирана агитация; Странно поведение; Руса коса, сини очи; Микроцефалия (често срещана); Урина: миризма на мишка !
Биологично Повишено уриниране на фенилкетони - оцветяване в зелено в реакция с железен перхлорид или Phenistex Орто-хидрокси-фенил-оцетна киселина (в урината): повишена Повишена фенилаланинемия (N 1-3 mg%; до 20-50 mg%) Бактериологичен процес Guthrie: Тест за инхибиране на бактериите: растежът на щам B. Subtilis върху хранителна среда се инхибира от фенилаланинов антиметаболит.
Хроматография на уринарни (и серумни) аминокиселини Доказателство за дефицит на фенилаланин хидроксилаза (чернодробен ензим). Лечение: LOFENALAC (ниво на фенилаланин = нормално; доста под 10 mg%)
ХИПЕРЛИПЕМИЯ - въз основа на типа LP (Fredrickson) LP = макромолекулни комплекси (Li + P) = липидна транспортна форма L = CL, CE, TG, PL P = апопротеини (Apo): ApoA, B, C, D, E 5 класа: хиломикрони - след хранене - 12 часа LP с ниска плътност - VLDL LP с ниска плътност - LDL холестерол 60% LP с междинна плътност - IDL LP с висока плътност - HDL TG = 90-60%
Тип HLP Хиломикрони LDL VLDL „остатъци“ VLDL Ензими Тип I прозрачен + + _ AR- LPL (TG = 2000mg%) TG Тип II a - + + + AD- рецептор липсва за. LDL (холестерол = 1000 mg%) холестерол Тип II b облачно Холестерол + TG Тип III ++ Неизвестен дефицит Холестерол + TG Тип IV + TG + холестерол Тип V Вторичен при диабет Хиломикрони + TG
Диференциална диагноза на първични хиперлипопротеинемии с вторични хиперлипидемии
Видове HLP в зависимост от концентрацията на холестерол и триглицериди CLS ; TG 1000 mg% HLP I, V
Нормални и патологични стойности на плазмените липопротеини при деца, според Girardet J.P. (2001) са както следва: Плазмени концентрации Желани Повишен Общ холестерол (mg%) 200 LDL-холестерол (mg%) 130 HDL-холестерол (mg%)> 40 Триглицериди (mg%) преди 10 години 100 след 10 години 130
Лечение на хиперхолестеролемия Диетично лечение: ► ограничаване приема на храна в мазнини, така че те да не надвишават 30% от общия енергиен прием, от които 1/3 трябва да са наситени мастни киселини, 1/3 полиненаситени мастни киселини и 1/3 мононенаситени мастни киселини; ► ограничаване приема на холестерол до максимум 300 mg/ден (бебета 40 ензима) = киселинни хидроксилази Натрупване в лизозоми на субст. неметаболизирана клетъчна смърт Натрупването на неметаболизиран субстрат се случва в: - ЦНС - вътрешности: черен дроб, далак: Гоше, Нейман-Пик, бъбреци: миокарден фабри: помпи
Мукополизахаридоза Муколипидоза Сфинголипидоза Множествена дизостоза Горгоилов дисморфизъм Нормална Множествена дизостоза Отсъствие MPZ-анормална аномалия Нормално висцерално съхранение на MPZ-сух MPZ-сух и гликолипид Гликолипид MPZ I (Hurler) Gangliosidolio I Tay Gangliosidolio I Tay (Sanfilippo) Gangliozidosis III Metachromatic levkodystrophy MPZ IV (Morquio) Gangliozidosis IV Gaucher MPZ V (Ulrich-Scheie) Gangliozidosis V Fabry MPZ VI (Maroteaux) Gangliozidosis VI
Мукополизахаридоза Синдром на Хърлер Ензимен дефицит: α-хидуронидаза Клинични и лабораторни данни: автозомно-рецесивен непрозрачност на роговицата умствена изостаналост дорзолумбална кифоза хепатосленомегалия тежка сърдечна недостатъчност пъпна херния дебел хепаран сулфат и дерматан фации
Синдром на Scheie Ензимен дефицит: α-идуронидаза (непълна) Клинични и лабораторни данни: автозомно-рецесивна непрозрачност на роговицата твърди стави нормален интелект хепаран сулфат и дерматан сулфат в урината Може да има междинни типове между sdr. Хърлер и сдр. Scheie.
Синдром на Хънтър Ензимен дефицит: сулфоидуронацулфатаза Клинични и лабораторни данни: Х-свързана рецесивна груба фация хепатосленомегалия променлива умствена изостаналост непрозрачност на роговицата кифоза хепаран сулфат и дерматан сулфат в урината не присъстват
Синдром на SanFilippo Ензимен дефицит: Тип A: сулфенидаза Тип B: α-N-ацетилглюкозамидиназа Тип C: ацетил CoA- α-глюкозамидин-N-ацетат трансфераза Тип D: α-N-ацетиглюкозамин-6 сулфатаза Клинични и лабораторни данни: автозомна рецесивна тежка умствена изостаналост промени в скелета висцеромегалия груби черти на лицето хепаран сулфат в урината Видове не могат да бъдат клинично диференцирани.
Синдром на Morquio Ензимен дефицит: N-ацетил-галактозамин-6-сулфатаза Клинични и лабораторни данни: автозомно-рецесивни тежки промени в скелета “platyspondylisis” непрозрачност на роговицата кератан сулфат в урината
Скелетни аномалии при синдрома на Morquio
Синдром на Maroteaux Lamy Ензимен дефицит: N-ацетил-галактозамин-4-сулфатаза Клинични и лабораторни данни: автозомно-рецесивна фация забавяне на грубия растеж дорзо-лумбална кифоза непрозрачност на роговицата хепатоспленомегалия нормален интелект дерматан сулфат в урината
Клетки на Гоше в костния мозък Болест на Гоше = AR = сфинголипидоза - липсва множествена дизостоза - ензимно съхранение на гликолипиди - MPZ-нормална ахаридурия Дефицит на ензими: глюкоцереброзид β-глюкозидаза Гоше клетки в костния мозък
I. Хронична форма - тип I (възрастен) по-често при източноевропейски евреи хепатоспленомегалия костна остеолитична лезия натрупване на глюкоцереброзид в лизозомите на системата RE Няма умствена изостаналост Живее 6-8 години II. Остра невропатична форма - тип II (бебета) умствена изостаналост макуларно петно черешови клетки на Гоше в костния мозък смъртта настъпва за 1-2 години натрупване на глюкоцереброзид в лизозомите на системата RE и CNS III. Подостра невропатия (тип III-юношеска) - след 10 години-неврологично увреждане - живот -60 години
GM2 Ганглиозидоза: болест на Tay-Sachs, болест на Sandhoff Ензимен дефицит: β-N ацетошексаминидази автозомно-рецесивен b. Tay-Sachs се среща особено при евреите в Източна Европа b. Sandhoff е панетнични клинични фенотипи с идентично начало на 3-6 месеца хипотония хиперакузис умствена изостаналост макулно петно черешова смърт настъпва на 2-3 години младежки и възрастни форми на болестта на Tay-Sachs са рядко натрупване на GM1 ганглиозид в лизозомите на системата RE и CNS
Пренатална диагноза Генетичното консултиране е от голямо значение и ще произтича от всички проблеми, разгледани в пренаталната патология. Пренатална диагностика ДНК анализ: α1антитрипсин дефицит таласемия прогресивна мускулна дистрофия хемофилия Вродена хиперплазия на надбъбречната фенилкетонурия
Ензимни проучвания: синдром на галактоземия Хънтър болест на урината с миризма на кленов сироп Болест на Гоше Хромозомни нарушения тризомия 13, 18, 21 хромозомни делеции Синдром на Търнър (XO) Синдром на Klinefelter (XXY)
α-фетопротеин: увеличени дефекти на невралната тръба чревна обструкция вроден хепатит вродена нефроза омфалоцеле ниска тризомия 21 други тризомии
Ултрасонография хидропс феталис хидронефроза дефекти на нервната тръба чревна непроходимост вродено сърдечно заболяване диафрагмална херния омфалоцеле гастрошизис
Кордоноцентеза: фетална анемия фетална хипоалбуминемия тромбоцитопения дефицит на а1 антитрипсин Дермална биопсия на плода: албинизъм булозна епидермолиза ксеродерма пигментозум
Също така в рамките на генетичното консултиране все още се полагат големи усилия за разработване на точни методи за откриване на хетерозиготи. Важността на ранното откриване на вродени метаболитни грешки се дължи и на факта, че голяма част от тези заболявания могат да бъдат лекувани или значително подобрени, докато настъпят необратими промени или влошаване на развитието.