Университет по цистиноза и редки болести
Михай Гафенку
Клинично определение
Цистинозата е метаболитно заболяване, дефинирано от натрупването на цистин в различни органи и тъкани, което ще доведе до тежка органична дисфункция.
Цистинозата е описана в три форми: детска форма (нефропатична), междинна форма, проявяваща се в юношеска възраст, и доброкачествена форма за възрастни, доброкачествена.
Честота на заболяването
Най-честата е инфантилната форма, с приблизително 100 000 до 200 000 засегнати деца, с максимална честота до 6 случая на 100 000 деца в Нюфаундленд, Канада.
Генетични аспекти
Цистинът е продукт от разграждането на протеини на лизозомно ниво, откъдето обикновено се транспортира до цитозола, където се използва повторно, след като за първи път е превърнат в цистеин. При цистиноза цистинът се натрупва в лизозомите поради дефект в транспортната система (а именно липсата на цистинозин, ензимът, който осигурява този транспорт) и тъй като е много неразтворим, той образува кристали, тъй като концентрацията му се увеличава. Не е установено обаче със сигурност как натрупванията на цистин водят до клетки с бъбречна дисфункция.
Генетично цистинозата е автозомно-рецесивно заболяване и множество проучвания показват, че един и същ ген участва и в трите форми на заболяването. Както инфантилната, така и юношеската форма могат да имат фамилни увреждания, а генът CTNS, отговорен за нефропатичната форма, е разположен в хромозомата 17p13.
Клинични признаци
Цистинозата е разделена на два фенотипа: нефропатична и нефропатична цистиноза, доброкачествена и нефропатична цистиноза, от своя страна се подразделя на инфантилна и междинна форма на юношата, в зависимост от възрастта на представяне.
Първите симптоми при детска нефропатична форма се появяват между третия и шестия месец от живота, като тази форма е най-тежката и най-честата.
Бъбречни симптоми
Пациентите, които често се срещат с полиурия (2-3 l/ден), полидипсия, повръщане, дехидратация, необяснима треска, забавяне на растежа и хиперхлоремична метаболитна ацидоза, а параклиничните изследвания водят до синдром на Тони-Дебре-Фанкони. Други често срещани аномалии са глюкозурия, протеинурия (включително генерализирана аминокиселина), хипокалиемия и хипоурикемия. Тръбните загуби постепенно стават по-малко очевидни след 6-годишна възраст, поради прогресивния спад в скоростта на гломерулна филтрация. Краен стадий на бъбречно заболяване настъпва преди 10-годишна възраст.
Екстраренални симптоми
Пациентът с цистиноза обикновено има светло руса коса и сини очи, въпреки че заболяването може да се появи и при брюнетки.
Забавянето на растежа е най-честата характеристика, като пациентите достигат височина от 124 до 136 cm в зряла възраст. Пубертетът се забавя.
Очите са засегнати рано от отлагането на цистин в роговицата и конюнктивата, което води до фотофобия, прекомерно сълзене и понякога блефароспазъм. Може да възникне нерегулярно и периферно депигментиране на ретината и може да се наложи корекция на зрението при деца над 10-годишна възраст.
Други извънбъбречни усложнения са: хепатомегалия, спленомегалия, хипотиреоидизъм, миопатия, инсулинозависим захарен диабет (понякога вторичен за перитонеалната диализа с използване на глюкозни разтвори или бъбречна трансплантация, след кортикостероидна терапия и в някои случаи преходни), ниски плазмени нива на тестостерон при момчета и пубертет, нарушения на централната нервна система (след 20-годишна възраст), включително калцификации или церебрална атрофия, затруднено ходене, преглъщане, прогресивна загуба на говор и нарушена интелектуална функция, дори слепота.
По-специално, децата могат да имат причудлив апетит, с предпочитания към солена, пикантна и гореща храна и към определени храни на възраст от 2 години.
В междинната форма, от юношеството, клиничната еволюция е по-мека, първите симптоми се появяват около 8-годишна възраст, проявите на синдрома на Fanconi са по-малко тежки и крайната бъбречна недостатъчност се появява след 15-годишна възраст.
Установяване на диагнозата. Диагностични методи
В детската, нефропатична форма бъбрекът е засегнат рано от отлагането на цистинови кристали в клетките на проксималната тръба, което води до синдром на Fanconi (Debre - Fanconi), характеризиращ се с изчерпване на вещества, нормално реабсорбирани на това ниво, като натрий., калий, фосфати, калций, магнезий, бикарбонат, така че метаболитната ацидоза и електролитните дисбаланси допринасят за растежа на децата с цистиноза.Много семейни лекари и дори в болниците не са запознати с това заболяване и много случаи остават недиагностицирани.
Цистинозата може да бъде потвърдена чрез лабораторни кръвни изследвания на левкоцити и фибробласти. Пренаталната диагноза може да бъде установена от първия триместър на бременността, чрез измерване на нивото на цистин в фибробластните култури от околоплодни течности и хорионни ворсинки.
Генетичната диагноза все още не е възможна.
Цистинозата може да бъде потвърдена чрез лабораторен анализ на кръв, левкоцити и фибробласти.
Генетични съвети
Цистинозата се предава автозомно рецесивно, така че родителите на засегнатото дете са и носители на патологичен ген (хетерозиготен), но клинично здрави. Вероятността тези родители да имат друго засегнато дете е ¼ . С изключение на близките бракове, рискът за роднини на пациент да имат засегнато дете е много нисък, предвид ниската честота на хетерозиготи в общата популация.
Пренатална диагностика
Пренаталната диагноза може да бъде установена от първия триместър на бременността, чрез измерване на нивото на цистин в фибробластните култури от околоплодни води и хорионни ворсинки (биохимична диагноза чрез изследване на включването на белязан цистин).
Молекулярната диагноза може да бъде направена чрез директен метод, ако двете мутации са били характеризирани при пациента или чрез индиректен метод, ако предварително е направено ДНК изследване в семейството.
Еволюция и прогноза
Въпреки това, дългосрочната заболеваемост се увеличава за извънбъбречни прояви дори след бъбречна трансплантация, като е необходимо внимателно наблюдение и интердисциплинарни консултации в продължение на няколко години.
За оценка и проследяване на развитието на пациентите се използват лабораторни изследвания на кръв и урина, хистологични изследвания, ултрасонография, компютърна томография, офталмологични изследвания.
Възможности за лечение, грижи и проследяване
В миналото лечението на цистиноза беше ограничено до заместване на вещества, изгубени в урината и лечение на бъбречна недостатъчност, но с появата на цистеамин като лекарство и бъбречна заместителна терапия, прогнозата при лечение на пациенти се промени напълно.
Загубите на урина трябва да бъдат заменени с оптимална хидратация и приложение на добавки от калий, бикарбонат, фосфати, виамин D, карнитин, глюкоза, в зависимост от резултатите от лабораторните изследвания.
Индометацин намалява загубата на вода, натрий и калий, но неговият улцерогенен потенциал, както и обостряне на бъбречната дисфункция ограничават приложението му.
Растежните хормони са полезни за коригиране на нарушенията на растежа, но това лечение не е полезно за пациенти в пубертета, подложени на бъбречна заместителна терапия; щитовидните хормони коригират хипотиреоидизма.
Цистеаминът, заедно с бъбречната трансплантация, е основното лечение на заболяването. Също така е необходимо да се лекуват всички усложнения: офталмологични, неврологични, ендокринологични, гастроентерологични.
Ежедневието
Ранната диагностика и лечение доведоха до значително повишаване на качеството на живот. Има доброкачествени форми на възрастния, които се откриват случайно.